編者按：諾和諾德糖尿病論壇（NNDU）始創(chuàng)于2002年，經(jīng)過(guò)十幾年的歷程已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)糖尿病界最具聲譽(yù)的學(xué)術(shù)論壇之一。作為內(nèi)分泌學(xué)界每年第一個(gè)大聚會(huì)，NNDU都會(huì)請(qǐng)來(lái)國(guó)際學(xué)術(shù)界的權(quán)威教授分享其最新研究成果或臨床經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)最有影響力的內(nèi)分泌專家?guī)?lái)與時(shí)俱進(jìn)的學(xué)術(shù)報(bào)告。2014年2月21~22日，第十三屆NNDU在廈門(mén)舉辦。在本次論壇上，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物成為討論的熱點(diǎn)，有關(guān)此類藥物對(duì)于糖尿病的作用機(jī)制和額外獲益，以及有關(guān)該藥物的風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂均在論壇上進(jìn)行了及時(shí)的報(bào)告和討論。

　　德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)（Ruhr-UniversityofBochum）圣約瑟夫醫(yī)院胃腸病學(xué)和糖尿病學(xué)教授WolfgangE.Schmidt以“ExploretheeffectsofGLP-1:What′snew？”為題進(jìn)行了報(bào)告。

　　2型糖尿病的胰島細(xì)胞功能紊亂

　　Schmidt教授首先展示了導(dǎo)致2型糖尿病血糖紊亂的多重因素。目前研究認(rèn)為，β細(xì)胞、α細(xì)胞、肝臟、腸道、腎臟、脂肪和下丘腦等功能紊亂均可導(dǎo)致血糖異常。在這其中，以往無(wú)論是在大樣本人群中獲得的數(shù)據(jù)，還是在大鼠模型以及人體器官活檢標(biāo)本中的研究都一致發(fā)現(xiàn)，糖尿病個(gè)體的β細(xì)胞在數(shù)量上和功能上均存在缺陷，糖尿病患者的β細(xì)胞凋亡也較正常人群加快。而且，從UKPDS研究得知，2型糖尿病確診之時(shí)就已有約50%的β細(xì)胞功能受損。

　　可喜的是，2008年Meier發(fā)表的研究提示，即使是在成人胰腺中，依然存在β細(xì)胞再生的一些線索證據(jù)；隨著人類年齡的增長(zhǎng)，β細(xì)胞復(fù)制水平下降。這些證據(jù)為早期實(shí)施干預(yù)措施，恢復(fù)或逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能帶來(lái)一絲希望。

　　糖尿病患者中胰島α細(xì)胞功能紊亂的重要作用近年來(lái)開(kāi)始受到關(guān)注。2011年Menge等研究顯示，在正常個(gè)體中，胰高血糖素和胰島素呈協(xié)調(diào)、脈沖式分泌。餐后胰島素分泌量增加抑制了相應(yīng)的胰高血糖素分泌，二者呈負(fù)相關(guān)。而在2型糖尿病中，胰島素與胰高血糖素的這一相互作用受到破壞。

　　腸促胰素為基礎(chǔ)的治療理念

　　Schmidt教授說(shuō)到：“腸-胰島軸是腸促胰素治療概念的基礎(chǔ)。”他展示了關(guān)于2型糖尿病中腸促胰素效應(yīng)嚴(yán)重受損的一些原因：

　?、倨咸烟且蕾嚨拇僖葝u素多肽（GIP）：研究認(rèn)為，在糖尿病患者中GIP分泌尚且正常，然而存在嚴(yán)重GIP抵抗，這種病理狀態(tài)可隨著血糖控制的改善而逆轉(zhuǎn)。

　?、谝雀哐撬貥与?（GLP-1）：在部分2型糖尿病個(gè)體和人群中GLP-1分泌較正常人群減少30%，然而Nauck等分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1水平下降并不是所有糖尿病患者的普遍特征。一些研究認(rèn)為，糖尿病患者中GLP-1效應(yīng)減弱是由于胰島細(xì)胞對(duì)GLP-1敏感性下降所致。研究發(fā)現(xiàn)，輸注生理濃度的GLP-1不能促使糖尿病患者胰島素分泌增加，而需要藥理濃度的GLP-1才能實(shí)現(xiàn)促胰島素分泌的作用。

　　利拉魯肽保護(hù)胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞，應(yīng)用前景廣闊

　　Schmidt教授以利拉魯肽作為GLP-1受體激動(dòng)劑的代表，講解了該類藥物治療2型糖尿病的理念。多項(xiàng)研究顯示，針對(duì)2型糖尿病的胰島功能紊亂，一方面，利拉魯肽無(wú)論是在促進(jìn)胰島素早（I）相分泌方面，還是在促進(jìn)餐后胰島素分泌總量方面均能取得滿意的效果。另一方面，利拉魯肽治療還能抑制2型糖尿病胰高血糖素分泌過(guò)多。

　　Schmidt教授最后總結(jié)道，鑒于以GLP-1為基礎(chǔ)的治療既可以保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能和數(shù)量，恢復(fù)脈沖式胰島素分泌，又能夠糾正胰高血糖素分泌過(guò)多和肝糖輸出過(guò)多，改善外周組織胰島素作用，因此應(yīng)用前景十分廣闊。

　　北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授就“GLP-1對(duì)胰腺癌的直接作用：風(fēng)險(xiǎn)還是獲益？”進(jìn)行了報(bào)告。

　　隨著此類藥物的上市應(yīng)用日益成熟和使用人群日益廣泛，學(xué)術(shù)界對(duì)于其一些潛在風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂日漸成為了熱點(diǎn)。2007年和2008年相繼出現(xiàn)了此類藥物有關(guān)胰腺炎以及導(dǎo)致死亡的個(gè)案報(bào)道后，F(xiàn)DA對(duì)此發(fā)布了安全性警示。2011年ElashoffM利用FDA-AERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于西格列汀和艾塞那肽與胰腺癌的關(guān)系進(jìn)行了薈萃分析，數(shù)據(jù)提示這兩種藥物相對(duì)于安慰劑可使胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.72和2.95倍。但是，文章存在一定的選擇偏倚和相關(guān)混雜因素等缺陷。

　　在一項(xiàng)住院患者的病例對(duì)照研究中，艾塞那肽和西格列汀也顯示出與2型糖尿病住院患者胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而以上兩項(xiàng)研究由于為回顧性而存在局限。在最新公布的SAVOR-TIMI53和EXAMINE前瞻性研究中，腸促胰素類藥物與安慰劑相比無(wú)論是在急性胰腺炎還是胰腺癌方面均未顯示出有增加的結(jié)果。

　　在新近發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的“腸促胰素藥物的胰腺安全性——FDA和EMA的評(píng)估報(bào)告”中，對(duì)2型糖尿病患者中腸促胰素類藥物上市后的胰腺炎和胰腺癌報(bào)告引起的安全性問(wèn)題進(jìn)行了獨(dú)立地綜合評(píng)估，包括非臨床毒理數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及流行病學(xué)數(shù)據(jù)。FDA和EMA一致認(rèn)為，關(guān)于腸促胰素類藥物與胰腺炎及胰腺癌存在因果關(guān)系的斷言與目前的數(shù)據(jù)并不一致。FDA和EMA也將繼續(xù)監(jiān)測(cè)其安全性問(wèn)題。

　　基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類藥物對(duì)胰腺癌進(jìn)展可能無(wú)害，甚或有益

　　洪天配教授在演講中提到有關(guān)人類胰腺癌前病變研究方面的一些證據(jù)。

　　在一項(xiàng)對(duì)于糖尿病腦死亡患者的胰腺活檢的研究中，研究者觀察到使用腸促胰素類藥物治療的患者相比于未使用此類藥物的患者，胰腺重量增加40%，β細(xì)胞量增加6倍，α細(xì)胞量增加5倍，另外在使用此類藥物治療的患者中，胰腺外分泌細(xì)胞增殖和導(dǎo)管癌前病變頻率增加。但是，由于該研究納入的樣本量太少（總共納入了34例患者），并且缺乏患者死亡前大量有關(guān)用藥數(shù)據(jù)以及研究組和對(duì)照組之間基線特征不匹配等，因此很難形成腸促胰素類藥物與胰腺癌前病變有關(guān)的肯定結(jié)論。

　　洪天配教授報(bào)告了其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的有關(guān)GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽與人類胰腺癌細(xì)胞的體內(nèi)和體外作用的研究結(jié)果。

　　研究發(fā)現(xiàn)，不表達(dá)GLP-1的腫瘤組織通常見(jiàn)于惡性程度更高的胰腺癌，表現(xiàn)為腫瘤直徑更大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向更明顯、TNM分期更晚、患者預(yù)后更差；體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示，利拉魯肽激活GLP-1受體可抑制人類胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移及侵襲，上述作用是通過(guò)抑制PI3K/Akt通路所介導(dǎo)的。

　　因此，在報(bào)告的最后，洪教授提出GLP-1藥物治療2型糖尿病對(duì)胰腺癌進(jìn)展可能無(wú)害，甚或有益的觀點(diǎn)。

　　小結(jié)

　　以利拉魯肽為代表的GLP-1受體激動(dòng)劑針對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)作用于胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌而實(shí)現(xiàn)糖尿病治療作用，是一種很有前景的治療策略。腸促胰素類藥物的胰腺安全性已經(jīng)得到國(guó)際組織的認(rèn)可，部分研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)胰腺癌進(jìn)展可能無(wú)害，甚或有益。