摘要：近年來(lái)，糖尿病已成為最廣泛流行的疾病之一。心血管并發(fā)癥是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因，而缺血性事件則是糖尿病的主要心血管并發(fā)癥。人們普遍認(rèn)為，即使在未發(fā)生明顯心肌缺血及高血壓時(shí)，糖尿病也可增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而合并上述合并癥則可進(jìn)一步增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。這些與糖尿病相關(guān)的心肌結(jié)構(gòu)及功能變化被稱之為糖尿病心肌病。對(duì)1型及2型糖尿病各種動(dòng)物模型及轉(zhuǎn)基因小鼠模型的分析顯示，多種分子機(jī)制參與了糖尿病心肌病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程。隨著相關(guān)新機(jī)制之?dāng)?shù)據(jù)報(bào)告的穩(wěn)步增加，糖尿病心肌病的潛在機(jī)制不斷擴(kuò)展。該綜述則旨在更新對(duì)可能導(dǎo)致糖尿病時(shí)心臟結(jié)構(gòu)及功能變化的分子改變之認(rèn)識(shí)。

　　關(guān)鍵詞動(dòng)物模型，自體吞噬，心肌病，糖尿病，纖維化，心力衰竭，炎癥，脂毒性，代謝，綜述

　　縮略語(yǔ)

　　AIF凋亡誘導(dǎo)因子

　　AMPKAMP活化蛋白激酶

　　CAD冠狀動(dòng)脈疾病

　　CIRKO心肌細(xì)胞胰島素受體基因敲除

　　CTGF結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

　　DGAT二?；视王；D(zhuǎn)移酶

　　ER內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

　　FA脂肪酸

　　FOXO1叉頭框蛋白O1

　　GRP葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白

　　HDAC組蛋白去乙?；?/p>

　　LC3線粒體微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3

　　LPL脂蛋白酯酶

　　LV左心室

　　MAPK絲裂原活化蛋白激酶

　　MHC肌球蛋白重鏈

　　miRNA微RNA

　　MMP基質(zhì)金屬蛋白酶

　　MTOR哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白

　　MVO2心肌耗氧量

　　NF-κB核因子κB

　　OXPHOS氧化磷酸化

　　PARP-1多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1

　　PI3K磷脂酰肌醇3-激酶

　　RAAS腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

　　RAGEAGE受體

　　ROS活性氧物質(zhì)

　　SERCA肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶

　　SR肌漿網(wǎng)

　　STZ鏈脲佐菌素

　　UPR非折疊蛋白反應(yīng)

　　引言

　　糖尿病患病率持續(xù)上升，這在一定程度上與肥胖的流行密不可分。2011年，美國(guó)總?cè)丝谥刑悄虿』颊呖烧?.3%即2580萬(wàn)人（已診斷和未診斷的糖尿病患者分別有1880萬(wàn)例和700萬(wàn)例），糖尿病前期患者占25.4%。糖尿病患者發(fā)病及死亡的主要原因是心血管并發(fā)癥（主要是缺血性心臟?。５?，在以人群為基礎(chǔ)的研究中，校正高血壓或缺血性心臟病等心力衰竭已知危險(xiǎn)因素后，糖尿?。ㄓ绕涫?型糖尿?。┗颊叩男牧λソ甙l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可顯著增加。早在40多年前，Rubler及其同事對(duì)4例因心力衰竭死亡但并無(wú)高血壓、心肌缺血、先天性或瓣膜性心臟病證據(jù)的患者之尸檢報(bào)告的分析就發(fā)現(xiàn)了上述相關(guān)性。近期deSimone等的研究也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，且這種風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立于并發(fā)的心肌梗死及高血壓之外。因此，出現(xiàn)了糖尿病心肌病的概念。糖尿病心肌病是指糖尿病患者在無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）及高血壓的情況下出現(xiàn)的心功能不全。有些人認(rèn)為，如果對(duì)可導(dǎo)致有臨床意義的心功能障礙的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行嚴(yán)格定義，則1型糖尿病患者中就不會(huì)存在嚴(yán)格意義上的糖尿病心肌病。但是，很多人類相關(guān)研究還是為“糖尿病患者中的結(jié)構(gòu)性及亞細(xì)胞變化可對(duì)心臟對(duì)后續(xù)壓力源的反應(yīng)產(chǎn)生不良影響”提供了有力證據(jù)。糖尿病心肌病存在除糖尿病相關(guān)的高血糖以外的其他多種潛在機(jī)制，是多種因素相互作用的結(jié)果，這些因素共同作用對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生不良影響。該綜述對(duì)近期發(fā)現(xiàn)的糖尿病心肌病發(fā)病的分子機(jī)制進(jìn)行了概述。

　　結(jié)構(gòu)與功能變化

　　糖尿病心肌的突出特點(diǎn)是心肌肥厚。SHS（StrongHeartStudy）研究及心血管健康研究數(shù)據(jù)表明，糖尿病與心肌肥厚[左心室（LV）質(zhì)量及室壁厚度增加]之間存在獨(dú)立相關(guān)性，且糖尿病心肌肥厚時(shí)會(huì)伴有收縮及舒張功能障礙。Framingham隊(duì)列研究則進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病時(shí)心肌結(jié)構(gòu)的上述變化。其結(jié)果顯示，心肌肥厚與女性糖尿病患者的血糖控制顯著相關(guān)，且獨(dú)立于血壓之外。

　　舒張功能障礙被視為是糖尿病心肌的早期功能性改變。高達(dá)40%~75%的1型或2型糖尿病患者經(jīng)傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖及組織多普勒成像可見(jiàn)舒張功能障礙。糖尿病時(shí)患者也可出現(xiàn)收縮功能障礙，但大多發(fā)生于疾病晚期階段且傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖常難以識(shí)別。但應(yīng)變分析及測(cè)量收縮期峰值速度可見(jiàn)，24%的不伴有CAD或LV肥厚的糖尿病患者可伴輕微收縮功能異常。近期一項(xiàng)研究顯示，采用收縮期應(yīng)變分析對(duì)舒張功能正常的糖尿病患者進(jìn)行篩查可見(jiàn)收縮功能障礙。這提示，舒張功能障礙可能并不是糖尿病心肌病時(shí)心臟最先發(fā)生的功能性變化。

　　對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的回顧顯示，1型及2型糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型中均可見(jiàn)心臟收縮及舒張功能障礙。鑒于嚙齒類動(dòng)物在不伴有可導(dǎo)致高膽固醇血癥的基因突變而僅存在糖尿病時(shí)不會(huì)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，故小鼠和大鼠是研究糖尿病心肌病分子機(jī)制的最佳模型。

　　糖尿病可增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。即使校正心肌缺血及高血壓后，上述風(fēng)險(xiǎn)增加仍可存在。糖尿病與可檢出的非缺血性LV結(jié)構(gòu)及功能變化有關(guān)。

　　糖尿病心肌病的分子機(jī)制

　　下文將簡(jiǎn)要概述糖尿病心肌病發(fā)病的分子機(jī)制（包括已知機(jī)制及新機(jī)制）（如圖），并對(duì)很多機(jī)制進(jìn)行獨(dú)立的全面綜述。鑒于篇幅有限，本文僅為廣大讀者提供一個(gè)全面認(rèn)識(shí)糖尿病心肌病復(fù)雜病理生理過(guò)程的路線圖。此外，需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管文中以單獨(dú)的主題形式列出了糖尿病心肌病的各種機(jī)制，但實(shí)際上很多機(jī)制相互之間是高度相關(guān)的。其相互作用見(jiàn)下圖。

　　與糖尿病相關(guān)的代謝環(huán)境如高血糖、循環(huán)脂肪酸及甘油三酯增加、高胰島素血癥、炎癥細(xì)胞因子增加均會(huì)改變心肌細(xì)胞內(nèi)的多種分子通路，降低心肌收縮力，引發(fā)心肌細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和死亡。

　　AGEs晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是長(zhǎng)壽命蛋白暴露于葡萄糖后發(fā)生糖化的產(chǎn)物，糖化后這些蛋白的功能特性會(huì)發(fā)生變化。繼發(fā)于高血糖后的AGEs生成增加可導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使心肌硬度增加。AGEs可導(dǎo)致膠原蛋白分子交聯(lián)，抑制膠原蛋白降解，從而增加纖維化，進(jìn)而使心肌硬度增加、心臟舒張功能受損。此外，糖尿病時(shí)氧化應(yīng)激可使心臟的AGE受體（RAGE）表達(dá)增加，AGEs可通過(guò)與其受體結(jié)合激活核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，進(jìn)而促使心肌β-肌球蛋白重鏈（MHC）表達(dá)增加，使心肌硬度增加。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠及Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，脫氫表雄酮治療可對(duì)抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的RAGE活化，使NF-κB信號(hào)通路正?；龠M(jìn)MHC亞型的轉(zhuǎn)化，抑制糖尿病心肌病的早期表現(xiàn)。此外，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心臟中肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（SERCA）-2α可與AGEs相交聯(lián)，影響心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)（SR）鈣離子再攝取。長(zhǎng)期應(yīng)用AGE交聯(lián)蛋白裂解劑治療可使SR的鈣離子調(diào)控部分恢復(fù)正常。另有研究顯示，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠經(jīng)心導(dǎo)管插入法所測(cè)得的心室最大及最小壓力變化速率及左室發(fā)展壓均顯著降低，而RAGE基因敲除可預(yù)防上述血流動(dòng)力學(xué)障礙的發(fā)生。因此，以AGE/RAGE軸為靶標(biāo)的治療方法有望成為糖尿病心肌病的潛在有效治療途徑，亟需進(jìn)一步詳細(xì)探討。

　　纖維化糖尿病心肌病經(jīng)常可見(jiàn)纖維化增加。有研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)CAD及高血壓的糖尿病患者心肌樣本中可見(jiàn)血管周圍及心肌間質(zhì)纖維化增加。嚙齒類動(dòng)物模型也顯示，STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠及OLETF2型糖尿病大鼠心臟中結(jié)締組織含量均顯著增多。膠原沉積增多可能與TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、可促進(jìn)膠原生成的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增多或聚二磷酸腺苷核糖聚合酶過(guò)度激活有關(guān)。此外，因基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）重構(gòu)所致的細(xì)胞外基質(zhì)降解失調(diào)，尤其是MMP-2的表達(dá)下調(diào)，也可導(dǎo)致糖尿病心臟中結(jié)締組織含量增多。

　　炎癥糖尿病是一種促炎狀態(tài)。很多研究小組的報(bào)道均顯示，不同糖尿病小鼠模型中細(xì)胞因子的組織濃度均增加，提示炎癥在糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。糖尿病心肌病時(shí)心肌內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為細(xì)胞粘附分子[ICAM-1及血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1）]及IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α及TGF-β1等炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，巨噬細(xì)胞及白細(xì)胞浸潤(rùn)增多。很多干預(yù)措施可通過(guò)減輕心臟炎癥反應(yīng)發(fā)揮有益效應(yīng)。這些干預(yù)措施主要包括阻斷血管緊張素1型（AT1）受體、激活緩激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、基因敲除激肽受體b1、抑制白介素轉(zhuǎn)化酶、阿托伐他汀治療、抗TNF-α治療、使GSK-3β失活以及大麻二酚治療。糖尿病心肌病時(shí)炎癥水平增加的其他可能機(jī)制包括Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（RAC1）介導(dǎo)的NADPH氧化酶活化所致的氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激。盡管上述大多數(shù)機(jī)制已經(jīng)被胰島素不足（1型）糖尿病動(dòng)物模型所證實(shí)，但一些在ZDF大鼠、低劑量STZ及高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠等2型糖尿病動(dòng)物模型中開(kāi)展的研究提示，糖尿病時(shí)心肌炎癥水平增加可能在一定程度上是由M1巨噬細(xì)胞過(guò)度活化所致。目前，尚無(wú)糖尿病患者心肌炎癥的相關(guān)數(shù)據(jù)。但是，動(dòng)物模型的研究結(jié)果為我們“在糖尿病患者中對(duì)上述機(jī)制進(jìn)行研究以確定抗炎治療策略是否具有減少糖尿病心血管并發(fā)癥之臨床作用”提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

　　凋亡性及壞死性細(xì)胞死亡促進(jìn)纖維化及心肌炎癥的很多分子機(jī)制可激活促凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或壞死信號(hào)。1型及2型糖尿病患者及糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型的心臟中均經(jīng)?？梢?jiàn)細(xì)胞死亡（包括凋亡性及壞死性細(xì)胞死亡）增多。細(xì)胞凋亡速率增加的潛在機(jī)制包括活性氧物質(zhì)（ROS）生成增加、循環(huán)中炎性細(xì)胞因子及趨化因子增加、caspase激活、Fas受體依賴性及線粒體依賴性凋亡、ER應(yīng)激、TGFβ信號(hào)通路激活、局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、IGF-1抵抗以及促凋亡/抗凋亡分子表達(dá)變化。此外，PARP-1激活、IGF-1作用受損及血管緊張素II水平增高也可促進(jìn)糖尿病心臟發(fā)生壞死。鑒于PARP-1過(guò)度激活會(huì)觸發(fā)凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）的核轉(zhuǎn)位，誘發(fā)不依賴于caspase的細(xì)胞死亡，而PARP-1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡不同于凋亡、壞死或自體吞噬，因此被稱為PARthanatos。近期數(shù)據(jù)表明，叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）介導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶誘導(dǎo)的PARP-1靶蛋白如3磷酸甘油醛脫氫酶及caspase-3的S亞硝基化在糖尿病心肌病時(shí)心肌細(xì)胞死亡的啟動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮了一定的作用。

　　RAAS心肌固有RAAS系統(tǒng)的激活可促進(jìn)心臟重構(gòu)，阻斷心肌中醛固酮的作用對(duì)心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化具有有益效應(yīng)。多項(xiàng)研究顯示，STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心臟中結(jié)締組織含量增多，醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯治療對(duì)其具有抑制作用。STZ誘導(dǎo)的糖尿病心臟中，血管緊張素II受體的密度及合成增加；血管緊張素受體阻斷劑或ACE抑制劑則至少能部分阻斷超氧化物的生成及細(xì)胞凋亡的增多。

　　鈣離子調(diào)控受損興奮收縮偶聯(lián)對(duì)心肌收縮而言必不可少。心肌細(xì)胞興奮可通過(guò)L型鈣離子通道使鈣離子內(nèi)流增加，促進(jìn)鈣離子自SR的釋放，進(jìn)而使肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白相互作用使心肌產(chǎn)生機(jī)械運(yùn)動(dòng)。當(dāng)鈣離子通過(guò)SERCA-2α被重新回?cái)z至SR時(shí)，心肌舒張。在ob/ob2型糖尿病小鼠模型中，心肌細(xì)胞內(nèi)靜息鈣離子濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣離子衰減明顯延長(zhǎng)，鈣瞬變減慢變小，對(duì)細(xì)胞外鈣離子的反應(yīng)性減弱；SERCA-2α活性下降，SR鈣離子回?cái)z受損。此外，在2型糖尿病db/db小鼠中也發(fā)現(xiàn)了心臟鈣離子調(diào)控受損現(xiàn)象，表現(xiàn)為收縮末及舒張末鈣離子水平下降，鈣離子衰減速率降低，SR鈣滲漏以及鈣負(fù)荷減少。此外，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)控受損同樣可也見(jiàn)于1型糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型中，表現(xiàn)為靜息鈣離子水平增加、SR鈣離子釋放及回?cái)z減慢、細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變恢復(fù)延緩、SERCA-2α及鈉鈣交換體表達(dá)減少以及線粒體鈣調(diào)控受損。近期研究提示，在糖尿病模型中，糖尿病誘導(dǎo)的或血糖依賴性鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶2（CAMKII）修飾（即氧化或O-連接N-乙酰氨基葡萄糖基化），可影響SERCA或ryanodine受體的功能。這提示，CAMKII這一重要信號(hào)分子的上述血糖依賴性修飾在糖尿病時(shí)心臟收縮功能障礙發(fā)病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

　　脂肪酸利用增加1型及2型糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型及人類患者中均可見(jiàn)脂肪酸（FA）攝取及氧化增加。其脂肪酸利用增加可能是因血清FA及甘油三酯水平增高以及可通過(guò)增加FA氧化基因表達(dá)增加決定FA氧化能力的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α）之活性有關(guān)。同時(shí)，糖尿病時(shí)GLUT4的表達(dá)及轉(zhuǎn)位減少、丙酮酸脫羧化受損使心臟葡萄糖攝取、糖酵解及葡萄糖氧化均顯著減少。研究顯示，糖尿病時(shí)心臟FA氧化增加可使心肌耗氧量（MVO2）增加，但心肌收縮力卻無(wú)法同等程度增加，因而會(huì)導(dǎo)致心臟效率（心臟做功/MVO2）降低。分析顯示，MVO2增加與心臟效率降低可能與FA誘導(dǎo)的線粒體ATP合成與氧耗解偶聯(lián)從而導(dǎo)致能量耗竭有關(guān)。糖尿病時(shí)活性氧物質(zhì)（ROS）可激活線粒體解偶聯(lián)蛋白，增加質(zhì)子通量，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體ATP合成與氧耗解偶聯(lián)。有趣的是，Akita糖尿病小鼠等1型糖尿病小鼠模型中并不存在FA誘導(dǎo)的ROS介導(dǎo)的線粒體解偶聯(lián)。這提示，1型糖尿病與2型糖尿病時(shí)機(jī)體的心肌能量代謝變化之調(diào)節(jié)機(jī)制可能存在差異。

　　脂毒性糖尿病時(shí)心肌可出現(xiàn)脂質(zhì)聚積，脂毒性可增加心肌對(duì)脂質(zhì)的攝取、利用和儲(chǔ)存，對(duì)心肌細(xì)胞功能產(chǎn)生不良影響。就脂毒性的機(jī)制而言，其可能并不是源于甘油三酯本身的蓄積，而是神經(jīng)酰胺、甘油二酯或氧化磷脂等脂質(zhì)中間體增加的結(jié)果。在過(guò)表達(dá)長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶1[該酶是脂蛋白酯酶（LPL）的一種磷脂酰肌醇錨定形式]或FA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1使FA攝取增加的多種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，均可成功創(chuàng)建脂毒性心肌病模型。在相關(guān)文獻(xiàn)中，所有糖尿病動(dòng)物模型及糖尿病患者心臟組織中均可見(jiàn)心肌脂質(zhì)利用及儲(chǔ)存增加，只是增幅略有不同。更重要的是，促進(jìn)甘油三酯形成（轉(zhuǎn)基因二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶）及FA氧化、增加脂質(zhì)輸出（轉(zhuǎn)基因ApoB）、減少脂質(zhì)攝?。ɑ蚯贸鼵D36或LPL）以及應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物、瘦素或α-硫辛酸行抗脂肪肝治療均可使脂質(zhì)誘導(dǎo)的心功能障礙恢復(fù)正常。這提示，增加脂質(zhì)的利用可降低潛在的有毒性的脂質(zhì)中間體的可用性。脂毒性損傷的一個(gè)重要的潛在發(fā)病機(jī)制是脂毒性可通過(guò)增加神經(jīng)酰胺的生物合成、促進(jìn)ROS產(chǎn)生及線粒體膜磷脂組分重構(gòu)（心磷脂含量減少、ER中飽和脂質(zhì)含量增加，導(dǎo)致ER應(yīng)激）增加凋亡性細(xì)胞死亡的速率。近期Michel等的研究提示，核仁小RNAs（snoRNAs）參與了中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的、可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的脂毒性反應(yīng)。此外，神經(jīng)酰胺水平的增加還可激活炎癥信號(hào)通路，增加活性氮物質(zhì)的水平。

　　線粒體功能障礙回顧相關(guān)文獻(xiàn)可見(jiàn)，線粒體功能障礙參與了糖尿病及其所有相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病過(guò)程。Anderson及其同事近期的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者心房組織的線粒體氧化應(yīng)激增加，對(duì)鈣離子誘導(dǎo)的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)體開(kāi)放的敏感性增強(qiáng)，存在線粒體呼吸功能受損，為“人類糖尿病患者的心臟存在線粒體功能障礙”提供了最具說(shuō)服力的證據(jù)支持。其實(shí)，過(guò)去30年間，我們積累了糖尿病時(shí)心臟存在線粒體功能障礙的大量證據(jù)。早在30年前，Kuo及其同事就發(fā)現(xiàn)，db/db肥胖及2型糖尿病小鼠的離體心臟中線粒體呼吸III態(tài)減弱；在不同程度肥胖、胰島素抵抗以及胰島素依賴性及非胰島素依賴性糖尿病的各種嚙齒類動(dòng)物模型中均可見(jiàn)呼吸III態(tài)受損、線粒體氧化應(yīng)激及線粒體超微結(jié)構(gòu)異常。線粒體氧化能力及形態(tài)異常的機(jī)制主要包括氧化性損傷、氧化磷酸化（OSPHOS）亞單位轉(zhuǎn)錄及翻譯水平的表達(dá)變化、線粒體鈣離子調(diào)控障礙以及心肌胰島素信號(hào)變化等。此外，如前所述（見(jiàn)脂肪酸利用增加部分），糖尿病時(shí)心肌線粒體功能障礙還包括FA誘導(dǎo)的線粒體解偶聯(lián)。

　　心肌胰島素信號(hào)變化在2型糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型中，包括心臟在內(nèi)的多種組織均存在胰島素抵抗。但是，需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取障礙幾乎存在于所有糖尿病動(dòng)物模型及糖尿病患者中，但上游胰島素信號(hào)通路的激活卻僅見(jiàn)于飲食誘導(dǎo)的肥胖及2型糖尿病患者及嚙齒類動(dòng)物中。實(shí)際上，心肌胰島素信號(hào)增強(qiáng)可導(dǎo)致壓力負(fù)荷性心肌肥厚時(shí)的左心室功能障礙，妨礙缺血預(yù)處理。相反，長(zhǎng)期高脂飲食可損傷下游心肌胰島素信號(hào)如Akt及FOXO1，獨(dú)立導(dǎo)致心功能障礙。在心肌細(xì)胞胰島素受體基因敲除（CIRKO）小鼠中，可見(jiàn)心肌胰島素信號(hào)完全消失會(huì)減弱心肌收縮力、影響線粒體呼吸功能及OSPHOS基因表達(dá)。此外，該小鼠中，在蛋白水平上可見(jiàn)，線粒體中參與脂肪酸氧化及三羧酸循環(huán)的蛋白水平下降及OXPHOS亞單位組分重構(gòu)。更重要的是，如2型糖尿病模型中一樣，CIRKO小鼠也可發(fā)生FA誘導(dǎo)的ROS介導(dǎo)的線粒體解偶聯(lián)，而心肌胰島素抵抗所引發(fā)的線粒體缺陷可影響心臟效率。

　　氧化應(yīng)激眾所周知，氧化應(yīng)激在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。ROS可通過(guò)直接的氧化作用或是通過(guò)將脂質(zhì)氧化為脂質(zhì)過(guò)氧化物或?qū)⒁谎趸苫钚缘镔|(zhì)直接或間接損傷蛋白質(zhì)或磷脂。DNA則是ROS誘導(dǎo)心肌損傷的另一個(gè)重要的作用位點(diǎn)，其中線粒體DNA最容易受到氧化損傷。Anderson等發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心臟中線粒體H2O2的排放、4-羥基壬烯醛修飾蛋白及3-硝基酪氨酸修飾蛋白增加，為糖尿病患者心臟中氧化應(yīng)激水平增加提供了證據(jù)支持。幾個(gè)獨(dú)立研究小組均報(bào)道，在糖尿病動(dòng)物模型中可見(jiàn)線粒體蛋白酪氨酸硝化及脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)物增加、還原性谷胱甘肽及抗氧化防御系統(tǒng)減少。Epstein及其同事的研究顯示，在糖尿病小鼠中，通過(guò)轉(zhuǎn)基因使過(guò)氧化氫酶或錳超氧化物歧化酶過(guò)表達(dá)至少能使受損的線粒體功能及心肌收縮力部分恢復(fù)，這為“ROS在糖尿病心肌病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用”提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持。有趣的是，盡管將非糖尿病對(duì)照動(dòng)物的心肌細(xì)胞在高糖環(huán)境中進(jìn)行短期孵育并不增加ROS的產(chǎn)生，但對(duì)OVE261型糖尿病小鼠模型離體心肌細(xì)胞進(jìn)行同樣處理卻能使ROS生成增多。此外，研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)過(guò)表達(dá)過(guò)氧化氫酶或抑制OXPHOS復(fù)合體I或II可見(jiàn)上述ROS來(lái)源于線粒體。因此，糖尿病誘導(dǎo)的線粒體變化可使線粒體更易產(chǎn)生大量的超氧自由基，尤其是在高糖環(huán)境下。Abel的研究小組發(fā)現(xiàn)，db/db糖尿病小鼠心臟中線粒體超氧自由基生成增加，為糖尿病心臟中的ROS來(lái)源于線粒體提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持。有趣的是，在Akita小鼠及STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠等1型糖尿病小鼠模型中，心臟超氧自由基的生成并未增多，這提示線粒體可能并不是ROS的主要或唯一來(lái)源，或1型糖尿病與2型糖尿病動(dòng)物模型中ROS生成增多的機(jī)制可能有所不同。有研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠、ob/ob小鼠及肥胖的Zuckerfa/fa大鼠中可見(jiàn)心肌NADPH氧化酶來(lái)源的ROS產(chǎn)生增多，這與其他模型的研究結(jié)果“糖尿病時(shí)心臟氧化應(yīng)激存在線粒體及線粒體外兩種來(lái)源”相一致。

　　自體吞噬自體吞噬可能是參與糖尿病心肌病發(fā)病的一種新機(jī)制，其本身是一個(gè)生理性過(guò)程。具有雙層膜結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)壽命蛋白、核糖體、脂質(zhì)及整個(gè)細(xì)胞器都能被溶酶體降解發(fā)生自體吞噬。低水平的組成型自體吞噬對(duì)維持心肌正常的細(xì)胞功能及蛋白和細(xì)胞質(zhì)的質(zhì)量控制至關(guān)重要。這一過(guò)程受損可導(dǎo)致心功能障礙和心力衰竭，尤其是在細(xì)胞應(yīng)激增加時(shí)。自體吞噬參與了缺血再灌注、慢性缺血、心肌肥厚及心力衰竭等多種疾病的發(fā)病過(guò)程。自體吞噬誘導(dǎo)可緩解疾病的發(fā)病或是導(dǎo)致疾病進(jìn)展。例如，在局部缺血能量耗竭時(shí)，自體吞噬過(guò)程被激活具有保護(hù)效應(yīng)；但在心臟超負(fù)荷及缺血再灌注后，自體吞噬便成為適應(yīng)不良。

　　目前，有關(guān)自體吞噬在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中作用的相關(guān)信息較少。近期研究表明，胰島素信號(hào)在心肌自體吞噬中發(fā)揮了重要作用。采用含60%果糖的飲食喂養(yǎng)小鼠12周誘導(dǎo)2型糖尿病可引發(fā)心肌胰島素抵抗，且心肌胰島素抵抗的發(fā)生與自噬體的聚積[表現(xiàn)為自體吞噬標(biāo)志物微管蛋白相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3（LC3B）及核孔蛋白p62（p62）水平增加]具有相關(guān)性。磷脂酰肌醇3-激酶／絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K／Akt）信號(hào)通路可通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（MTOR）對(duì)自體吞噬發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。與之相對(duì)應(yīng)，胰島素抵抗心臟中自體吞噬的變化常與PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)有關(guān)。這提示，心肌胰島素抵抗可能會(huì)通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路激活自體吞噬。目前，多項(xiàng)研究結(jié)果提示，自體吞噬對(duì)胰島素抵抗心臟會(huì)產(chǎn)生不良影響，但對(duì)缺血心臟卻具有保護(hù)作用。我們應(yīng)如何看待自體吞噬誘導(dǎo)對(duì)缺血心臟有益而對(duì)糖尿病心臟有害的這種潛在矛盾？首先，需要強(qiáng)調(diào)的是，自體吞噬誘導(dǎo)在肥胖及胰島素抵抗動(dòng)物模型心臟中是一種代償性適應(yīng)反應(yīng)還是會(huì)直接導(dǎo)致疾病尚有待進(jìn)一步的確定。目前，大家一致認(rèn)為，自體吞噬誘導(dǎo)可能會(huì)對(duì)抗疾病的發(fā)病機(jī)制或是直接導(dǎo)致疾病進(jìn)展，其到底發(fā)揮怎樣的作用主要取決了其范圍及幅度。據(jù)此，我們可以推測(cè)，缺血心肌中的急性自體吞噬誘導(dǎo)可能是有益的，而糖尿病心臟或衰竭心臟中的持續(xù)性自體吞噬誘導(dǎo)則可能是有害的。但是自體吞噬誘導(dǎo)在胰島素抵抗心臟中到底有益還是有害仍有待通過(guò)適當(dāng)?shù)哪Ｐ蛠?lái)進(jìn)一步確定。

　　Xie等在1型糖尿病模型（STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠及OVE26小鼠）中發(fā)現(xiàn)，心功能障礙與心肌自體吞噬抑制有關(guān)。研究者認(rèn)為，能量代謝傳感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活受損可能是其機(jī)制所在。AMPK激活后可抑制MTOR，從而激活自體吞噬。因此，通過(guò)二甲雙胍治療恢復(fù)AMPK活性則可增強(qiáng)自體吞噬能力，改善心功能，這提示自體吞噬作用減弱可能會(huì)與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。因此，1型糖尿病與2型糖尿病時(shí)心臟的自體吞噬及其調(diào)節(jié)機(jī)制可能有所不同，前者自體吞噬作用減弱，相關(guān)調(diào)節(jié)信號(hào)通路為PI3K/Akt；后者自體吞噬作用增強(qiáng)，相關(guān)調(diào)節(jié)信號(hào)通路為AMPK。亟需更多研究進(jìn)一步闡明在不同糖尿病模型中自體吞噬作用到底有益還是有害，其調(diào)節(jié)機(jī)制相同還是不同，糖尿病的嚴(yán)重程度及病程是否以及如何影響糖尿病心臟中自體吞噬的變化。

　　MicroRNAs糖尿病心肌病與整體模式基因表達(dá)的改變有關(guān)，而后者則與microRNAs（miRNAs）有關(guān)。miRNAs可調(diào)節(jié)基因表達(dá)，是一種內(nèi)源性的、非編碼、單鏈RNAs，平均長(zhǎng)度為22個(gè)核苷酸，由基因組中較短的反向重復(fù)序列編碼而成。miRNAs可通過(guò)抑制翻譯或促進(jìn)靶mRNAs的降解兩種機(jī)制調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究顯示，miRNAs水平的改變?cè)诎ㄌ悄虿≡趦?nèi)的多種疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。近期有研究提示，miR-143、miR-181、miR-103、miR-107及miR-802在全身葡萄糖代謝及胰島素敏感性調(diào)節(jié)中發(fā)揮了一定的作用，提示miRNAs可能參與了胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)病。

　　心肌miRNAs含量的變化可能是心功能變化的機(jī)制之一。通過(guò)心肌細(xì)胞特異性敲除dicer使心臟中miRNAs的生物合成調(diào)節(jié)發(fā)生障礙，可導(dǎo)致急進(jìn)性擴(kuò)張型心肌病及心力衰竭。此外，近期研究表明，特定miRNAs的調(diào)節(jié)障礙與糖尿病心肌病的發(fā)病密切相關(guān)。MicroRNA-1約占總心肌miRNA池的40%，在STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中可下調(diào)Pim-1的表達(dá)；恢復(fù)Pim-1的水平則能預(yù)防心肌細(xì)胞凋亡、心室擴(kuò)張及心力衰竭。在四氧嘧啶誘導(dǎo)的1型糖尿病家兔中，心肌miRNA-133表達(dá)增加，可通過(guò)調(diào)節(jié)CTGF表達(dá)調(diào)節(jié)結(jié)締組織含量。這提示，miRNA-133參與了糖尿病心臟的纖維化。人類基因組中有1000多種miRNAs，超過(guò)60%的哺乳動(dòng)物基因都是miRNAs的保守調(diào)控對(duì)象，且有強(qiáng)力證據(jù)表明“特定miRNAs在全身代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用”，故未來(lái)研究有望進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致糖尿病心肌病相關(guān)分子缺陷的其他特定miRNAs的新型調(diào)節(jié)障礙。

　　表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)指的是非DNA序列改變所致的基因表達(dá)模式的可遺傳性改變。組蛋白修飾，尤其是組蛋白乙?；钦{(diào)節(jié)基因表達(dá)的最主要的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。組蛋白乙?；钠胶庵饕峭ㄟ^(guò)催化組蛋白乙酰化的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與使組蛋白脫乙?；慕M蛋白去乙?；福℉DACs）之間的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。組蛋白乙?；д{(diào)可導(dǎo)致多種疾病發(fā)病，抑制HDAC有望成為治療癌癥、神經(jīng)退行性病變、炎癥及心血管疾病等多種疾病的潛在治療方法。

　　根據(jù)序列同源性及結(jié)構(gòu)域不同，可將HDACs分為四類。其中，第二類HDACs（HDAC5和HDAC9）可抑制心肌肥厚；第一類HDACs則能促進(jìn)心肌肥厚。在db/db2型糖尿病小鼠中，單側(cè)腎切除誘導(dǎo)的腎衰竭可促進(jìn)心肌組蛋白H3第23位及第9位賴氨酸的乙?；?，使心肌病相關(guān)基因表達(dá)增加、心肌肥厚。上述觀察性結(jié)果表明，在2型糖尿病時(shí)尿毒癥與心肌肥厚可通過(guò)心肌細(xì)胞組蛋白H3的表觀遺傳學(xué)變化相互關(guān)聯(lián)。

　　另一種比較公認(rèn)的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)是核DNA的甲基化。DNA甲基化主要發(fā)生于很多基因5’調(diào)節(jié)區(qū)的CpG島。在癌癥等很多疾病發(fā)病過(guò)程中均可見(jiàn)基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島異常過(guò)甲基化，而過(guò)甲基化可最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后基因沉默。Monkemann等發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠之心肌細(xì)胞中，5’側(cè)翼區(qū)的去甲基化可使編碼p21之基因的過(guò)表達(dá)；甲基化可使編碼細(xì)胞周期蛋白D1之基因表達(dá)下調(diào)，而p21及細(xì)胞周期蛋白D1可參與細(xì)胞周期調(diào)控。綜上可見(jiàn)，表觀遺傳學(xué)修飾可能會(huì)對(duì)整個(gè)基因組的表達(dá)產(chǎn)生影響，有可能是糖尿病心肌病的另一潛在發(fā)病機(jī)制。

　　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ER的主要功能是蛋白質(zhì)折疊和修飾。氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等多種因素均可影響蛋白質(zhì)折疊和修飾，使非折疊蛋白聚積，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。作為一種質(zhì)量控制機(jī)制，非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）可增加ER中參與蛋白折疊的分子伴侶及其相關(guān)蛋白的水平，從而有效預(yù)防非折疊蛋白的產(chǎn)生。1型糖尿病及2型糖尿病的動(dòng)物模型顯示，ER應(yīng)激可通過(guò)誘導(dǎo)UPR信號(hào)蛋白及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)蛋白如葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（GPR）78、GPR94、活化轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）、磷酸化eIF2α、C/EBP同源蛋白（CHOP）及caspase12引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。另有研究提示，糖尿病心肌病時(shí)ER應(yīng)激可能是由氧化應(yīng)激增加所介導(dǎo)的。非常有趣的是，GLP-1激動(dòng)劑可影響糖尿病心肌病的多種發(fā)病機(jī)制。近期，有研究顯示，GLP-1激動(dòng)劑治療可緩解ER應(yīng)激。

　　糖尿病時(shí)，多種分子機(jī)制共同作用損傷心功能，引發(fā)心肌細(xì)胞損傷：

　　信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變（胰島素信號(hào)、腎素-血管緊張素信號(hào)）

　　代謝變化及線粒體功能障礙

　　結(jié)構(gòu)及信號(hào)蛋白的翻譯后修飾

　　凋亡、自體吞噬及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等細(xì)胞穩(wěn)態(tài)過(guò)程的變化

　　基因調(diào)節(jié)方面的變化（轉(zhuǎn)錄因子激活，microRNAs及表觀遺傳學(xué)機(jī)制）

　　結(jié)論

　　目前大量證據(jù)支持存在糖尿病心肌病，且其患病率伴隨肥胖的流行而增加。糖尿病患者更易發(fā)生心血管并發(fā)癥及心力衰竭，提示研發(fā)新的治療方法具有重要意義。有關(guān)糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制，人們提出并研究了很多可能的潛在機(jī)制，其中有些針對(duì)性措施已在臨床前模型中被證實(shí)能改善糖尿病心肌病的病理特征，而自體吞噬、microRNAs及表觀遺傳學(xué)等機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。因此，我們尚需進(jìn)一步闡明糖尿病心肌病發(fā)病的基本機(jī)制，并將其結(jié)果從臨床前模型研究向人類試驗(yàn)轉(zhuǎn)化。