《國際糖尿病》：請(qǐng)您談一下腎臟在人體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮了怎樣的作用？糖尿病患者的腎臟中又會(huì)出現(xiàn)怎樣的異?，F(xiàn)象？

　　Pollock教授：我想很多人可能都會(huì)忘記或忽略腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用。人體的內(nèi)源性葡萄糖75%來源于肝臟，25%來源于腎臟。肝臟主要通過糖原分解及采用丙氨酸、谷氨酸、乳酸等其他成分合成新的葡萄糖的糖異生過程來產(chǎn)生內(nèi)源性葡萄糖。就糖異生而言，肝臟與腎臟產(chǎn)生的新葡萄糖的量是完全相同的。有趣的是，在餐后狀態(tài)下，肝糖的生成可顯著減少60%以上，而腎臟糖異生增多，從而預(yù)防因餐后胰島素增加所致的低血糖的發(fā)生。因此，腎臟在葡萄糖的產(chǎn)生過程中發(fā)揮了重要的作用。

　　此外，腎臟還具有回吸收葡萄糖的重要作用。腎臟可過濾血漿中的葡萄糖，并通過腎小球?qū)⑵漭斔椭两诵」?。其?0%被濾過的葡萄糖可通過鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）經(jīng)過近端小管的早期階段即被重吸收；另有10%未被重吸收的葡萄糖則通過鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（SGLT1）被重吸收。因此，正常情況下，尿液中是沒有葡萄糖的。腎臟能夠重吸收葡萄糖的最大能力稱為腎糖閾。正常情況下，即使血漿葡萄糖的濃度高達(dá)10~11mmol/L時(shí)腎臟可以重吸收所有的葡萄糖，而一旦超過這一水平，則腎臟就無法全部重吸收葡萄糖，尿液中就會(huì)出現(xiàn)葡萄糖。這就是在糖尿病未能被控制時(shí)出現(xiàn)糖尿的原因。

　　但是，在正常人群中，血漿葡萄糖為5mmol/L時(shí)腎臟能全部重吸收葡萄糖，在血漿葡萄糖增高至10mmol/L時(shí)腎臟仍能全部重吸收這些葡萄糖。而在糖尿病患者中，一方面，腎臟一開始的時(shí)候可吸收比正常相比高達(dá)兩倍的葡萄糖，因此會(huì)出現(xiàn)高血糖；另一方面，腎臟重吸收葡萄糖的能力實(shí)際上也有所增強(qiáng)，可重吸收高達(dá)12或13mmol/L的葡萄糖。因此，腎臟在葡萄糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用。

　　《國際糖尿病》：您能否介紹一下新型降糖藥SGLT2抑制劑控制血糖的獨(dú)特機(jī)制？

　　Pollock教授：SGLT2蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)體僅在腎臟中表達(dá)，在機(jī)體的其他部位并不表達(dá)。抑制SGLT2僅會(huì)抑制腎臟中鈉及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。從我前面所說的腎臟重吸收流經(jīng)腎臟的所有葡萄糖的方式來看，如果能夠抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，則可使葡萄糖經(jīng)尿液排出從而降低血糖水平。例如，如果血漿葡萄糖為10或11mmol/L時(shí)腎臟已達(dá)到其轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的最大能力，此時(shí)抑制SGLT2可將腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的最大能力降至5mmol/L，這樣一來，如果血糖水平超過5mmol/L，葡萄糖就會(huì)經(jīng)尿液排除體外。這時(shí)，機(jī)體可重吸收葡萄糖的能力為5mmol/L，因此不會(huì)出現(xiàn)低血糖，這是一種降低血糖又不引發(fā)低血糖的非常重要的機(jī)制。這種機(jī)制在降糖的同時(shí)，也降低了鈉離子的濃度，因此還有助于降低血壓，因?yàn)槲覀兌贾捞悄虿』颊叩母哐獕菏氢c鹽依賴性的。SGLT2抑制劑能促進(jìn)鈉離子的減少，故能降低血壓。

　　此外，該藥還能通過減少葡萄糖減少熱量來減輕體重。因此，總的來說，該藥能夠優(yōu)化血糖控制，改善血壓，減輕體重，且對(duì)腎臟無損傷。在SGLT2存在自然突變而發(fā)生糖尿病的患者中，并未見有任何腎損害的表現(xiàn)。雖然應(yīng)用該藥后可能會(huì)發(fā)生生殖器感染，但其通常較輕，比較容易控制和處理。但是對(duì)于存在膀胱排空困難、自主神經(jīng)病變或復(fù)發(fā)性感染的患者，則該藥不能作為首選一線用藥。

　　《國際糖尿病》：能否請(qǐng)您談一下糖尿病患者應(yīng)用SGLT2的腎臟安全性？

　　Pollock教授：非常有趣的是，糖尿病患者通?？蓪⒏嗟拟c離子重吸收至循環(huán)中，從而導(dǎo)致高血壓。同時(shí)，由于機(jī)體重吸收了更多的鈉離子，作為一種負(fù)反饋，腎臟可通過球管反饋（TGF）提高濾過率。SGLT2抑制劑促進(jìn)鈉離子向遠(yuǎn)曲小管的輸送，使腎小球?yàn)V過率降低并恢復(fù)正常，從而停止腎臟中的高濾過現(xiàn)象。而高濾過對(duì)糖尿病患者具有損傷作用，因此，該類藥物實(shí)際上能夠恢復(fù)腎臟的正常濾過功能，因此長期應(yīng)用對(duì)腎臟的損害較少。如果有過多的葡萄糖進(jìn)入腎小管，會(huì)對(duì)腎小管造成損傷作用。但是，該類藥物可抑制葡萄糖進(jìn)入腎小管細(xì)胞，可使細(xì)胞免受高血糖的影響，因此具有降低糖毒性的潛在益處。

　　《國際糖尿病》：有些研究表明，鑒于SGLT2抑制劑具有獨(dú)特的作用機(jī)制，其可能對(duì)腎臟具有一定的保護(hù)效應(yīng)。您對(duì)此有何看法？其可能的機(jī)制有哪些？

　　Pollock教授：我剛才已經(jīng)談了一些。其主要的機(jī)制是糖尿病時(shí)存在球管反饋可導(dǎo)致高濾過現(xiàn)象。如果能夠?qū)⑩c離子重新輸送至遠(yuǎn)端腎單位，則能恢復(fù)球管反饋，降低高濾過，減少對(duì)腎小球的損傷。高糖會(huì)損傷細(xì)胞、引發(fā)糖尿病腎病，而SGLT2抑制劑能降低葡萄糖，減少糖毒性。