《國(guó)際糖尿病》：您最近發(fā)表了一些有關(guān)糖尿病與骨質(zhì)疏松的論文。能否請(qǐng)您介紹一下研究結(jié)果？

　　Drake教授：在一項(xiàng)于梅奧診所開展的研究中，我們比較了糖尿病患者和匹配對(duì)照組受試者的骨質(zhì)量。方法是在糖尿病患者和對(duì)照組受試者造成脛骨小的壓痕，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的骨質(zhì)量顯著下降。我們查看患者的醫(yī)療記錄，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者HbA1c水平越高，骨質(zhì)量越差。這提示，首先，糖尿病患者的骨質(zhì)量不如無糖尿病的對(duì)照組受試者，其次，一段時(shí)間內(nèi)平均血糖控制差的糖尿病患者比血糖控制更好者骨質(zhì)量要差。

　　《國(guó)際糖尿病》：上述研究結(jié)果的機(jī)制是什么？

　　Drake教授：我們考慮機(jī)制之一是長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致生成晚期糖基化終產(chǎn)物，由葡萄糖與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)而生成。當(dāng)晚期糖基化終產(chǎn)物水平高持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)量下降。

　　《國(guó)際糖尿病》：如何解決這個(gè)問題？

　　Drake教授：通常來講，糖尿病患者的骨密度稍高于對(duì)照組受試者，因此預(yù)期糖尿病患者的骨質(zhì)量更好。但事實(shí)是，雖然糖尿病患者骨量稍多，但是質(zhì)量更差。因此，對(duì)于這些患者，最終解決方案是更好地控制血糖，這是糖尿病的首要治療目標(biāo)。因此，我們想把骨也作為血糖控制的重要靶器官；而不僅僅是血管、神經(jīng)、眼和腎臟。

　　《國(guó)際糖尿病》：治療骨質(zhì)疏松的藥物很多，但對(duì)藥物也有一些爭(zhēng)議。能否請(qǐng)您介紹主要的骨質(zhì)疏松治療藥物及其不足之處？

　　Drake教授：有兩大類骨質(zhì)疏松治療藥物。第一類是骨吸收抑制藥物，可以減少吸收或丟失的骨量。第二類是骨合成促進(jìn)藥物，實(shí)際上是促進(jìn)骨合成。骨吸收抑制藥物主要是雙膦酸鹽，包括阿侖磷酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。這些藥物抑制破骨細(xì)胞（即分解骨的細(xì)胞）清除骨組織，因此減少骨丟失和骨折。在過去5~10年間，我們發(fā)現(xiàn)在極少數(shù)患者中（可能10000例中有1例），長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽可能增加罕見不良反應(yīng)發(fā)生，例如股骨非典型骨折或下頜骨壞死。我們還在研究為何上述罕見不良反應(yīng)僅在某些患者出現(xiàn)。如果謹(jǐn)慎使用的話，絕大多數(shù)患者都能夠從雙膦酸鹽治療中明顯獲益，可以降低總體骨折風(fēng)險(xiǎn)，相比之下，不良反應(yīng)極為罕見。另一類骨吸收抑制藥物是狄諾賽麥（denosumab），其作用機(jī)制與雙膦酸鹽稍有區(qū)別，但是減少骨吸收的作用與雙膦酸鹽類似，同時(shí)不良反應(yīng)也相似。

　　另外，就骨合成促進(jìn)藥物來說，目前只有特立帕肽一種。當(dāng)給予大鼠大劑量特立帕肽時(shí)，發(fā)現(xiàn)該藥增加一種罕見骨癌的風(fēng)險(xiǎn)，然而，該藥已經(jīng)被用于超過50萬的絕經(jīng)后女性和老年男性中，并未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。因此，我們總體上認(rèn)為特立帕肽是一種非常安全的藥物。

　　《國(guó)際糖尿病》：有哪些抗骨質(zhì)疏松新藥？

　　Drake教授：目前有激動(dòng)人心的新藥正在研發(fā)當(dāng)中，其作用靶點(diǎn)是骨細(xì)胞（即骨組織中的細(xì)胞）特異性產(chǎn)生的蛋白質(zhì)sclerostin。Sclerostin是一種骨生成通路抑制劑。有兩家公司正在研發(fā)sclerostin抗體，主要是抑制sclerostin這一骨生成抑制因子，從而增加骨生成。Ⅱ期研究結(jié)果令人鼓舞，顯示接受抗sclerostin治療的患者骨密度顯著增加。目前正在進(jìn)行這些抗體的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。理想情況下，若一切進(jìn)展順利，2~3年內(nèi)我們就會(huì)研發(fā)出來一種新型骨合成促進(jìn)藥物，可以顯著促進(jìn)骨生成并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　《國(guó)際糖尿病》：Sclerostin能否被用作檢測(cè)骨質(zhì)疏松的生物標(biāo)志物？

　　Drake教授：美國(guó)和歐洲的幾個(gè)研究小組對(duì)此進(jìn)行了評(píng)估。一些研究小組報(bào)道，骨質(zhì)疏松時(shí)sclerostin升高，另一些研究小組則報(bào)道其水平降低。結(jié)果不一致的部分原因可能是目前檢測(cè)sclerostin的方法。

　　《國(guó)際糖尿病》：在您今天的演講中，提出的問題是睪酮是否適合治療絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。您認(rèn)為不適合。但是您提到，雌激素更適合治療男性的骨質(zhì)疏松。為什么？

　　Drake教授：我不認(rèn)為睪酮能夠治療女性的骨質(zhì)疏松，因?yàn)檫@不符合生理情況。在男性，睪酮被轉(zhuǎn)化為雌二醇。另外，依據(jù)梅奧診所和瑞典的研究成果，雌二醇水平相比睪酮水平與骨丟失風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更強(qiáng)。雌激素水平與男性骨健康和骨折風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，實(shí)際上看起來有閾值效應(yīng)，即如果雌激素水平超過特定水平的話，骨健康通常較好；但是如果雌激素水平低于特定水平的話，發(fā)生骨丟失和骨折的風(fēng)險(xiǎn)就增加了。重要的是，在男性，睪酮在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌二醇，這就是我們認(rèn)為實(shí)際上男性的雌二醇對(duì)骨健康至關(guān)重要的原因。男性的雌二醇水平相比睪酮水平與骨健康的相關(guān)性更強(qiáng)。在女性，這不是個(gè)問題，因?yàn)榕钥梢宰匀划a(chǎn)生雌二醇。

　　《國(guó)際糖尿病》：激素是不是要達(dá)成非常微妙的平衡，因?yàn)樵诶夏昴行圆G酮也會(huì)帶來一些問題？

　　Drake教授：老年男性進(jìn)行睪酮替代治療有很多問題，尤其是前列腺和排尿。另一方面，由于雌二醇具有促女性化的作用，因此給予老年男性雌二醇會(huì)被很多男性認(rèn)為是不合適的。所以說，盡管保持雌二醇水平在閾值以上是重要的，但是實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的方法是復(fù)雜的，這就是挑戰(zhàn)所在。