紀(jì)立農(nóng)北京大學(xué)人民醫(yī)院

　　在2014年6月13日ADA年會(huì)中國(guó)專場(chǎng)上，來自北京大學(xué)人民醫(yī)院的紀(jì)立農(nóng)教授結(jié)合自己牽頭的臨床研究，就2型糖尿病磺脲類藥物失效的基因和臨床預(yù)測(cè)因子的尋找進(jìn)行了精彩報(bào)告。

　　紀(jì)立農(nóng)教授首先指出，磺脲類藥物（SU）是在2型糖尿病中廣泛應(yīng)用的降糖藥，SU失效是一種值得關(guān)注的臨床現(xiàn)象。SU原發(fā)性失效占10%~20%，而繼發(fā)性失效占5~7%。紀(jì)立農(nóng)教授的團(tuán)隊(duì)利用參加格列本脲臨床試驗(yàn)的T2DM隊(duì)列人群，研究尋找SU失效的基因和臨床預(yù)測(cè)因子，對(duì)比基因和臨床標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值，為T2DM的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

　　整個(gè)研究分為兩部分，分別為隨機(jī)雙盲對(duì)照研究和前瞻性隊(duì)列研究。第一部分研究主要探討傳統(tǒng)中藥（TCM）消渴丸與格列本脲相比，治療糖尿病的安全性和有效性。在其基礎(chǔ)之上，第二部分研究為格列本脲治療隨訪48周的前瞻性隊(duì)列研究，探討基因、臨床指標(biāo)與SU失效的相關(guān)性，以及各指標(biāo)對(duì)于SU失效的預(yù)測(cè)價(jià)值。在臨床試驗(yàn)結(jié)果原始分析中納入747例糖尿病患者進(jìn)行趨勢(shì)分析。

　　基因、臨床指標(biāo)與SU失效相關(guān)性的研究分為三步：第一步為臨床試驗(yàn)；第二步開展基因篩選，包括T2DM易感性基因、MODY基因、肥胖和胰島素抵抗基因、SU代謝相關(guān)基因等，篩選SNPs；第三步進(jìn)行基因型分析。

　　校正性別、年齡、糖尿病病程、BMI、藥物劑量后，采用Logistic回歸分析48周內(nèi)治療失效和遺傳變異的相關(guān)性，經(jīng)Bonferroni校正多重檢驗(yàn)后P<0.00125被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，沒有一個(gè)SNP具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CDKN2A/2B-rs10811661位點(diǎn)攜帶C等位基因的患者在第4周結(jié)束時(shí)FPG控制更佳[TTvs.TCvs.CC:9.3%(0%~20.0%)vs.9.2%(0.9%~20.5%)vs.12.7%(5.2%~24.4%),P=0.008]，未發(fā)現(xiàn)其它任何與FPG相關(guān)的基因變型。

　　基因、臨床指標(biāo)對(duì)SU失效預(yù)測(cè)價(jià)值的研究仍分為三步：第一步為臨床試驗(yàn)；第二步為臨床參數(shù)選取，包括病史、人口統(tǒng)計(jì)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、起始4周FPG反應(yīng)；第三步進(jìn)行相關(guān)性分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）、多因子降維法（MDR）來評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)SU失效的預(yù)測(cè)價(jià)值。

　　研究結(jié)果顯示，起始4周反應(yīng)較差與FPG、Homa-IR、葡萄糖處置指數(shù)（DIb）相關(guān)，根據(jù)起始4周治療反應(yīng)、HbA1c、DIb的不同組合，發(fā)現(xiàn)起始治療反應(yīng)好、HbA1c低、DIb高的患者，48周內(nèi)需要加用其它降糖藥的比例較低。

　　紀(jì)立農(nóng)教授最后總結(jié)認(rèn)為，將基線臨床指標(biāo)和起始治療反應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用可以預(yù)測(cè)SU治療失效，且該方法比基因或其它獨(dú)立的臨床指標(biāo)更優(yōu)。今后，這些組合參數(shù)可能會(huì)被用于個(gè)體化的糖尿病治療指南中。