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BTG1調控胰島素敏感性和脂肪肝的新功能

摘要:對瘦素受體突變小鼠及高碳水化合物飲食喂養(yǎng)小鼠的研究發(fā)現,肝臟胰島素抵抗及肝臟脂肪變性時肝臟BTG1表達增加。

  編者按

  本屆論壇舉辦了中青年論壇,第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院石勇銓教授、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院章秋教授擔任論壇(二)的主席,并特別邀請了幾位內分泌代謝領域的大家向與會者尤其是中青年科研團體關心的熱點話題發(fā)表了精彩的演講?,F擷取部分精華內容,與讀者共享。

  目前全球2型糖尿病患者數量已超3.66億。眾所周知,胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病因。正常情況下,胰島素結合細胞膜上的胰島素受體,調節(jié)下游分子如PI3K、AKT等的變化,從而發(fā)揮其作用。當胰島素信號通路發(fā)生異常時,機體不能感應胰島素的作用,產生胰島素抵抗。目前,調節(jié)胰島素抵抗的具體分子機制尚不清楚,因此,研究胰島素抵抗的分子機制對治療2型糖尿病具有重要意義。非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病率較高,其主要病因是脂代謝紊亂。有研究發(fā)現,胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用,探尋胰島素抵抗導致NAFLD的確切機制,對脂肪肝防治無疑具有重要影響。

  B細胞易位基因(BTG)1最早是在慢性淋巴細胞性白血?。–LL)中被發(fā)現可作為抗增殖基因,屬于BTG/Tob蛋白家族。該基因為516bp,其蛋白產物由172個氨基酸組成,分子量為19kD。該基因可在包括肝臟在內的各種組織中表達,能作為輔助因子影響PRMT1、CAFA、NF-κB及C-JUN等轉錄因子的活性進而調節(jié)靶基因表達;具有抗增殖、促肌肉分化作用,并參與了多發(fā)性硬化癥、急性淋巴細胞性白血病及乳腺癌的發(fā)病。可作為肝細胞癌的風險標志物。既往研究曾發(fā)現,與之同家族的BTG2可調節(jié)肝糖異生及胰島素敏感性,Tob2可調節(jié)脂肪細胞分化。因此,BTG1可能也具有重要的代謝調節(jié)作用。

  郭非凡教授及其團隊的既往研究發(fā)現,亮氨酸剝奪可促進肝臟中BTG1的表達,改善胰島素敏感性并減少肝臟中脂質含量。這提示,BTG1可能在肝臟胰島素抵抗及肝臟脂肪變性中具有新功能。對瘦素受體突變小鼠及高碳水化合物飲食喂養(yǎng)小鼠的研究發(fā)現,肝臟胰島素抵抗及肝臟脂肪變性時肝臟BTG1表達增加。采用腺病毒在肝臟過表達BTG1可改善肝內胰島素信號,降低血糖,改善糖耐量、胰島素抵抗及肝臟脂肪變性;而基因敲除BTG1則可使糖耐量及胰島素敏感性受損,并導致肝臟脂肪變性。BTG1轉基因小鼠則對HCD誘導的胰島素抵抗及肝臟脂肪變性具有保護作用。進一步研究發(fā)現,BTG1改善胰島素敏感性及肝臟脂肪變性的作用分別是通過調節(jié)c-Jun及SCD1信號通路來實現的。

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