二甲雙胍作用機(jī)制及國(guó)外證據(jù)簡(jiǎn)介

　　二甲雙胍屬于雙胍類口服降糖藥，其降糖機(jī)制包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過(guò)提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過(guò)度的糖原異生。國(guó)外對(duì)不同劑量二甲雙胍治療的薈萃分析顯示，二甲雙胍的降糖作用有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，且降糖療效確切，去除安慰劑效應(yīng)后，二甲雙胍單藥治療和聯(lián)合治療可分別降低HbA1c達(dá)1.12%和0.95%。UKPDS34研究證實(shí)二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用，UKPDS10年隨訪結(jié)果更顯示二甲雙胍治療組大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有延續(xù)效應(yīng)。二甲雙胍顯著的降糖效果和在心血管方面的保護(hù)作用使其成為國(guó)內(nèi)外各大指南推薦的首選一線降糖治療藥物。

　　二甲雙胍在中國(guó)人群中的臨床證據(jù)

　　對(duì)中國(guó)糖尿病前期人群的療效證據(jù)：

　　潘長(zhǎng)玉教授等早期進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲平行對(duì)照研究觀察了二甲雙胍對(duì)中國(guó)糖尿病前期人群的療效，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍（250mgtid）治療有防止IGT進(jìn)展為糖尿病和將IGT逆轉(zhuǎn)為正常血糖的趨勢(shì)，降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（但因樣本量較小，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），且二甲雙胍治療后IGT患者的血脂、體重等多重心血管因素均得到明顯改善。

　　對(duì)中國(guó)2型糖尿病人群的療效和安全性證據(jù)：

　　紀(jì)立農(nóng)教授團(tuán)隊(duì)在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)III期、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)對(duì)聯(lián)合服用DPP-4抑制劑和二甲雙胍在2型糖尿病患者中的安全性和有效性進(jìn)行研究，所納入的研究對(duì)象為血糖控制不達(dá)標(biāo)的新診斷2型糖尿病患者或服用一種口服降糖藥停藥洗脫后的患者，結(jié)果顯示，經(jīng)安慰劑校正后，二甲雙胍（500mgbid）單藥治療可使HbA1c降低0.70%，二甲雙胍（850mgbid）單藥治療可使HbA1c降低0.97%，而DPP-4抑制劑（100mgqd）單藥治療可使HbA1c降低0.4%。二甲雙胍（500mgbid）組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，二甲雙胍（850mgbid）的不良事件發(fā)生率比安慰劑組略高，多為胃腸道不良反應(yīng)。

　　以往觀點(diǎn)認(rèn)為二甲雙胍可能更適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者，對(duì)體重較輕或正常的患者不太適合。紀(jì)立農(nóng)教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的另外一個(gè)中國(guó)研究觀察了二甲雙胍單藥治療對(duì)不同體重的中國(guó)2型糖尿病患者的療效。該研究共納入334例新診斷2型糖尿病患者，采用二甲雙胍劑量遞增方案，結(jié)果顯示二甲雙胍降低中國(guó)新診斷T2DM患者HbA1c達(dá)1.8%，作用不受基線BMI的影響；降低空腹血糖的作用也不受BMI影響。另外，研究發(fā)現(xiàn)，基線體重水平越高者體重減輕越明顯，基線體重正常者體重減輕不明顯。二甲雙胍治療16周時(shí)，TC/LDL-C水平有所下降，HDL-C水平輕度升高，LDL-C/HDL-C變化在不同BMI組間無(wú)顯著差別。二甲雙胍治療的整體耐受性良好，不同BMI患者的不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異，多為胃腸道不良反應(yīng)，且不同BMI組胃腸不良反應(yīng)多為輕中度，說(shuō)明二甲雙胍治療新診斷的中國(guó)2型糖尿病患者安全性和耐受性良好。該研究結(jié)果支持二甲雙胍作為不同體重中國(guó)2型糖尿病患者的一線用藥。

　　二甲雙胍和不同藥物頭對(duì)頭比較在血糖控制和臨床結(jié)局方面的證據(jù)

　　南京鼓樓醫(yī)院朱大龍教授和畢艷教授進(jìn)行的一項(xiàng)中國(guó)研究評(píng)估了二甲雙胍對(duì)中國(guó)新診斷、非肥胖2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能的影響，該研究納入138例患者，隨機(jī)分為二甲雙胍和格列吡嗪控釋片治療組，結(jié)果顯示，二甲雙胍和格列吡嗪控釋片一樣，也能顯著改善β細(xì)胞功能，這種作用對(duì)于體重偏瘦的患者可能不依賴于胰島素敏感性的改變；二甲雙胍改善胰島素敏感性的作用顯著優(yōu)于格列吡嗪緩釋片。對(duì)非肥胖患者，二甲雙胍降低HbA1c與格列吡嗪控釋片相當(dāng)，但體重減輕更顯著。該研究結(jié)果支持二甲雙胍作為中國(guó)非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。

　　楊文英教授牽頭進(jìn)行的MARCH研究在新診斷的中國(guó)2型糖尿病患者中對(duì)比阿卡波糖與二甲雙胍的降糖療效，這是一項(xiàng)為期48周、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放、平行對(duì)照、非劣性研究，788例中國(guó)新診斷2型糖尿病患者隨機(jī)接受二甲雙胍緩釋片1500mg/天或阿卡波糖100mgtid治療（第一階段24周），不達(dá)標(biāo)患者可聯(lián)合促泌劑治療至研究結(jié)束（第二階段24周）。結(jié)果顯示二甲雙胍（1500mg/天）的降低HbA1c的效果與阿卡波糖（300mg/天）相當(dāng)。

　　在臨床結(jié)局方面，寧光教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行一項(xiàng)為期3年、多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照+后期隨訪研究比較了二甲雙胍和格列吡嗪對(duì)T2DM伴冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管結(jié)局的影響(SPREAD-DIMCAD研究)，該研究共納入304例36~80歲的2型糖尿病伴冠狀動(dòng)脈疾病患者，結(jié)果顯示，與格列吡嗪治療相比，二甲雙胍組的心血管事件再次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。且二甲雙胍(1500mg/天)的降糖效果與格列吡嗪(30mg/天)相當(dāng)。

　　總結(jié)：二甲雙胍的中國(guó)證據(jù)包括：二甲雙胍的降糖療效（500mgbid-0.70%；850mgbid-0.97%），優(yōu)于DPP-4抑制劑（-0.4%）；二甲雙胍（1500mg/天）的降糖效果與格列吡嗪(15~30mg/天)或阿卡波糖（300mg/天）相當(dāng)；與格列吡嗪治療相比，二甲雙胍治療與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的顯著下降相關(guān)；二甲雙胍治療與體重下降和血脂異常的改善相關(guān)；二甲雙胍的主要副作用為輕到中度的短暫胃腸道反應(yīng)。這些中國(guó)證據(jù)支持二甲雙胍作為中國(guó)人2型糖尿病的首選治療。