本屆美國糖尿病學(xué)會年會(ADA2014)的流行病學(xué)杰出成就獎――KellyWest獎授予在1型糖尿病腎病領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的美國哈佛醫(yī)學(xué)院Joslin糖尿病中心的克羅劉易斯基(AndrzejS.Krolewski)教授。在獲獎演講中，Krolewski教授分享了他的研究經(jīng)歷。根據(jù)莫根森(Mogensen)的研究，微量蛋白尿作為診斷1型糖尿病腎病的第一步，然后是臨床蛋白尿，繼而是終末期腎病(ESRD)。然而，Krolewski教授等發(fā)現(xiàn)從早期進(jìn)行性腎功能衰退開始到ESRD，這個(gè)過程不依賴微量白蛋白尿。

　　Krolewski教授指出，既往研究首先設(shè)定了糖尿病腎病發(fā)展的模型，將有蛋白尿漏出定義為微量白蛋白尿(通常定義為尿白蛋白排泄率30~300mg/24h)，并將其定為疾病的開始;繼而疾病進(jìn)展出現(xiàn)大量蛋白尿，一旦出現(xiàn)蛋白尿則腎功能將逐漸下降并進(jìn)展為腎功能衰竭及ESRD。基于此模型，微量蛋白尿在糖尿病腎病的最初階段是非常重要的指標(biāo)。

　　為驗(yàn)證這一理論，Krolewski教授等對有和沒有微量蛋白尿的患者進(jìn)行了長期觀察。在比Mogensen最初的觀察多10倍的人群中，Krolewski教授等經(jīng)過數(shù)年觀察發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿是很不穩(wěn)定的，有相當(dāng)一部分患者在沒有干預(yù)治療的基礎(chǔ)上蛋白尿恢復(fù)了正常。

　　Krolewski教授等對79例新診斷微量白蛋白尿患者觀察10~14年發(fā)現(xiàn)，有55例(70%)患者腎功能一直保持穩(wěn)定，僅有24例(30%)患者出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能惡化，估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(eGFR)每年下降3.3~17ml/(min?1.73m2)。由于這種惡化開始時(shí)患者腎功能尚正常，故稱為早期進(jìn)行性腎功能衰退。

　　對280例1型糖尿病患者隨訪觀察6~10年，Krolewski教授等發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)早期進(jìn)行性腎功能衰退[eGFR每年下降>3.3ml/(min?1.73m2)]的患者中有10%為正常蛋白尿，有1/3為微量白蛋白尿，50%為蛋白尿?；谶@些研究，他們認(rèn)為微量白蛋白尿作為早期進(jìn)行性腎功能衰退的指標(biāo)是不適當(dāng)?shù)模瑢ふ?型糖尿病腎病的新標(biāo)志非常重要。

　　Krolewski教授等應(yīng)用遺傳學(xué)、代謝組學(xué)及蛋白組學(xué)等方法對導(dǎo)致腎功能衰退的機(jī)制進(jìn)行了深入研究。通過對尿液和血漿的代謝物質(zhì)進(jìn)行分析，他們從數(shù)百種代謝物中發(fā)現(xiàn)了一系列與早期進(jìn)行性腎功能衰退相關(guān)的標(biāo)志物，最早發(fā)現(xiàn)有50個(gè)候選標(biāo)志物。通過分析排除一些互相相關(guān)的標(biāo)志物后，他們發(fā)現(xiàn)和證實(shí)腎臟損傷分子-1(KIM-1)、表皮生長因子(EGF)、腫瘤壞死因子受體(TNFR)-1及TNFR-2均為早期進(jìn)行性腎功能衰退風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子。他們對462例1型糖尿病患者隨訪6~10年，觀察早期進(jìn)行性腎功能衰退的風(fēng)險(xiǎn)與KIM-1及白蛋白尿的關(guān)系，結(jié)果顯示對早期進(jìn)行性腎功能衰退的預(yù)測兩者是獨(dú)立的(P<0.001)。另外，他們對1型糖尿病患者觀察8~12年發(fā)現(xiàn)，血漿中高水平的TNFR是預(yù)測早期進(jìn)行性腎功能衰退的可能風(fēng)險(xiǎn)因子，并推測通過降低血清中TNFR水平可以阻止1型糖尿病患者發(fā)生ESRD。

　　Krolewski教授還指出，良好的血糖控制可以影響早期進(jìn)行性腎功能衰退及ESRD發(fā)生時(shí)間。持續(xù)的血糖控制可以減少早期進(jìn)行性腎功能衰退的發(fā)生，這種影響?yīng)毩⒂谀I臟保護(hù)藥物的應(yīng)用。在1型糖尿病良好的血糖控制可以使有顯性蛋白尿的患者延緩6~10年發(fā)生ESRD，但這要求持續(xù)控制血糖至少3~6年，而其保護(hù)作用顯現(xiàn)較遲，約5年后才可以看到效果。

　　總之，微量白蛋白尿應(yīng)為早期進(jìn)行性腎功能衰退其他預(yù)測因子所取代，成為1型糖尿病腎病病因研究、早期診斷及阻止或中斷ESRD發(fā)生的評價(jià)指標(biāo)。在有糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)的人群，應(yīng)及早測定TNFR或其他預(yù)測因子，并及早進(jìn)行平穩(wěn)和長期的血糖控制。

　　Krolewski教授研究的重要意義在于，他打破了我們對糖尿病的傳統(tǒng)認(rèn)識。為進(jìn)一步研究糖尿病腎病的病因、發(fā)病機(jī)制、治療策略提供了新的工具。由于1型糖尿病腎病發(fā)生的主要原因與血糖有關(guān)，他的研究也是以1型糖尿病為研究對象的。因此，這些標(biāo)志物是否可以用于2型糖尿病患者，是值得進(jìn)一步研究或驗(yàn)證的課題。