編者按近期在Lancet雜志(2014,383:1084-1094)上發(fā)表的一篇文章，對(duì)糖尿病的異質(zhì)性進(jìn)行了探討。糖尿病是一組異質(zhì)性疾病，比目前常用的1型和2型糖尿病更為復(fù)雜。1型和2型糖尿病代表了糖尿病范疇的兩個(gè)極端，它們是基因和環(huán)境相互作用的結(jié)果。盡管遺傳傾向增加了該病的易感性，但是環(huán)境的快速改變（如生活方式）則可能是導(dǎo)致糖尿病患病率快速升高的原因。大多數(shù)患者對(duì)這兩種糖尿病有遺傳易感性，導(dǎo)致了混合型糖尿?。ㄈ绯扇穗[匿性自身免疫性糖尿?。┑陌l(fā)生。肥胖是最強(qiáng)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素，不僅引起亞洲2型糖尿病的廣泛流行，也導(dǎo)致青少年2型糖尿病患病人數(shù)的持續(xù)增加。隨著對(duì)糖尿病患者臨床特征的認(rèn)識(shí)不斷提高，將來糖尿病分型將會(huì)變得更加多樣化?，F(xiàn)將文章精粹介紹如下。文章由北京協(xié)和醫(yī)院馬明磊醫(yī)師翻譯、李玉秀教授審校。

　　1型糖尿病可能是由于自身免疫攻擊胰島β細(xì)胞導(dǎo)致胰島素的缺乏而引起（表1）。單基因糖尿?。矍嗌倌甑某赡昶鸩⌒吞悄虿。∕ODY）］則以胰島素的分泌控制缺陷為特征。分泌控制缺陷機(jī)制也適用于新生兒糖尿病和線粒體糖尿病。2型糖尿病患者胰島素分泌增加但對(duì)于肥胖和胰島素抵抗的需求而言相對(duì)不足。許多糖尿病患者的表現(xiàn)有重疊，導(dǎo)致分型困難。異質(zhì)性最高、最容易分錯(cuò)類的群體是年輕成人（20~40歲）。

　　一、兒童或青春期發(fā)病型糖尿病

　　（一）青春期和青春期后2型糖尿病的出現(xiàn)

　　雖然1型糖尿病仍然是兒童中最常見的類型，在白種人，1型糖尿病發(fā)病率還在快速上升,但在高危國(guó)家（如芬蘭、瑞典等）新發(fā)1型糖尿病的年增長(zhǎng)量似乎已經(jīng)達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。而肥胖兒童的增加導(dǎo)致2型糖尿病成為兒童糖尿病的新類型。

　　2型糖尿病多發(fā)生在10歲之后，美國(guó)10～19歲青少年中發(fā)病率是7.0~49.4/100000。美國(guó)SEARCH研究（SearchforDiabetesinYouth）結(jié)果顯示，2001至2009年美國(guó)青少年2型糖尿病的患病率增加了21%，而1型糖尿病則增加了23%。美國(guó)20歲以下的人群中有0.26%患糖尿病，多數(shù)是2型糖尿病。而1989至2011年中國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示中國(guó)7~18歲人群中，1.9%患有糖尿病，14.9%處于糖尿病前期。在7~12歲的中國(guó)兒童，超重和肥胖的患病率從1982年的1.7%增加到了2002年的5.3%。

　?。ǘ┓逝趾?型糖尿病的聯(lián)系

　　1.異位脂肪的積聚：肥胖相關(guān)的異位脂肪在胰島素敏感關(guān)鍵器官（肌肉和肝臟）的積聚會(huì)改變胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗。肝臟內(nèi)脂肪積聚比體內(nèi)其他部位的異位脂肪積聚危害更大。

　　2.青春期和種族是兒童2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素：2型糖尿病通常在青春期中期開始顯現(xiàn)，伴有短暫的胰島素高峰，可能與升高的生長(zhǎng)激素水平有關(guān)。肥胖青少年β細(xì)胞功能的衰減速度比成人快，由糖尿病前期到顯性糖尿病的時(shí)間更短。

　　1型糖尿病在非西班牙裔白種青少年中常見，而2型糖尿病則更多見于其他種族，無論哪一種族，女孩的患病風(fēng)險(xiǎn)都高于男孩（表1），可能是由于女孩的胰島素抵抗程度更重。非洲裔美國(guó)人2型糖尿病的患病率最高，在非洲裔美國(guó)人，轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的相關(guān)性可能對(duì)發(fā)病年齡較早的患者影響更為顯著。胰島素調(diào)節(jié)基因內(nèi)或其附近的5個(gè)常見位點(diǎn)同時(shí)變異會(huì)使青少年發(fā)生糖尿病前期和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大為增加。

　　3.分類困難：1型糖尿病，2型糖尿病，還是單基因糖尿?。禾悄虿〉姆中驮\斷主要是根據(jù)發(fā)病年齡以及肥胖和代謝綜合征或胰島素缺乏和自身抗體的表現(xiàn)，家族史也有助于鑒別。

　　在體重正常、自身抗體陽性、10歲或更早就表現(xiàn)出酮癥酸中毒的患者，1型糖尿病的診斷簡(jiǎn)單明確。自身抗體陽性或酮癥的患者，即使年齡較大，通常也是1型糖尿病。隨著2型糖尿病在年輕群體越來越常見，酮癥酸中毒的鑒別診斷價(jià)值下降。臨床表現(xiàn)為2型糖尿病的患者存在胰腺自身抗體陽性的亞型,稱為青年人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADY），類似于成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），但需要隨訪確定最終是否發(fā)展為胰島素缺乏。

　　1型糖尿病在歐洲兒童最為常見，然而種族差異也依賴于環(huán)境誘發(fā)因素。索馬里兒童搬到芬蘭后，自身抗體陽性的1型糖尿病的發(fā)病率與芬蘭本地兒童一樣高。

　　以往用于單基因糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷年齡小于25歲、常染色體遺傳以及非胰島素依賴），多數(shù)年輕的2型糖尿病患者也有。國(guó)際兒童和青少年糖尿病協(xié)會(huì)定義了需要懷疑單基因糖尿病的兒童患者的特征：非典型的1型糖尿病患者，初診年齡小于6個(gè)月，發(fā)病3年后C肽分泌量仍可測(cè)到，以及沒有自身抗體則可能為單基因糖尿?。环欠逝?、缺乏胰島素抵抗證據(jù)（無黑棘皮征，C肽水平正常）的2型糖尿病患者也可能為單基因糖尿病。

　　二、成人發(fā)病型糖尿病

　　以往用于區(qū)分1型和2型糖尿病的發(fā)病年齡截點(diǎn)（35~40歲），已失去臨床價(jià)值。20~50歲的成年患者分類特別困難，因?yàn)樵谶@一年齡段不僅要區(qū)分1型和2型糖尿病，而且MODY和繼發(fā)性糖尿病也時(shí)常發(fā)生。肥胖和代謝綜合征在成人和患有1型糖尿病的人群中也越來越常見。沒有超重、沒有代謝綜合征特征、也沒有2型糖尿病特征的患者，應(yīng)考慮其他類型的糖尿病。成人發(fā)病的1型糖尿病患者通常在診斷時(shí)還有殘余的β細(xì)胞功能，表現(xiàn)類似于2型糖尿病。相反，2型糖尿病患者可能直到表現(xiàn)出嚴(yán)重的高血糖癥狀并立即需要胰島素來控制癥狀時(shí)才得到診斷。此外，還有診斷為2型糖尿病并有胰腺自身抗體的亞型。這些糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性迫切需要分類標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)，導(dǎo)致了LADA出現(xiàn)。LADA本身就代表一種臨床亞型，抑或只是成人1型糖尿病進(jìn)程中的一個(gè)亞型，仍有爭(zhēng)議。

　　1.LADA具有異質(zhì)性：LADA沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是：谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體陽性，初診年齡大于35歲，以及診斷后的最初6~12個(gè)月無需胰島素治療。自身抗體陽性者相比于自身抗體陰性者發(fā)病年齡更小、胰島素分泌量更少、胰島素依賴進(jìn)程更快且代謝綜合征更少見。這些特征也取決于抗體滴度。GAD抗體的陽性率隨地區(qū)和種族的差異而有不同，自身抗體的陽性率也與年齡有關(guān)，25~45歲診斷為2型糖尿病的患者陽性率更高。

　　2.成人LADA、1型糖尿病、2型糖尿病的臨床差異：LADA患者胰島素依賴的進(jìn)程比自身抗體陰性者快。GAD抗體陽性與空腹C肽水平的下降和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）胰島素反應(yīng)的下降持續(xù)相關(guān)。在糖尿病早期，抗體陽性與抗體陰性患者的胰島素分泌沒有明顯區(qū)別。此后，抗體陽性者更快進(jìn)展為需胰島素治療，且C肽對(duì)胰高血糖素的反應(yīng)更差，并與GAD抗體濃度有關(guān)。

　　許多LADA患者有代謝綜合征的表現(xiàn)，但好于2型糖尿病患者。胰島素敏感性在年齡和體質(zhì)指數(shù)（BMI）匹配的LADA和2型糖尿病患者是相似的。與成年發(fā)病型1型糖尿病相比，LADA患者診斷年齡更晚，代謝綜合征的表現(xiàn)更明顯，在GAD抗體濃度低度或中度的患者最為顯著。

　　3.LADA作為糖尿病混合類型的遺傳證據(jù)：已發(fā)現(xiàn)60多個(gè)與1型或2型糖尿病相關(guān)的易感基因位點(diǎn)，LADA與1型糖尿病有共同的危險(xiǎn)基因型HLA-DQB1；與2型糖尿病強(qiáng)烈相關(guān)的TCF7L2，在LADA患者出現(xiàn)的頻率也增加。

　　HLA-DQB1危險(xiǎn)基因型與LADA持續(xù)正相關(guān)，HLA-DQB1保護(hù)性基因型與LADA呈負(fù)相關(guān)。HLA-DQB1的相關(guān)性取決于GAD抗體陽性的強(qiáng)度，相對(duì)于低濃度或GAD陰性的LADA患者，高濃度GAD抗體者更常有危險(xiǎn)基因型，且不常有保護(hù)性基因型。但即使是高濃度GAD抗體的LADA患者與HLA-DQB1相關(guān)性也與成人發(fā)病型1型糖尿病不同。PTPN22與LADA相關(guān)，也與高濃度的GAD抗體相關(guān)，但是高濃度GAD抗體患者相比于成人發(fā)病型1型糖尿病患者，PTPN22危險(xiǎn)基因型的發(fā)生率仍較低。

　　在ANDIS研究中，等位基因rs7903146C→T與LADA和2型糖尿病強(qiáng)烈相關(guān)，但不與1型糖尿病相關(guān)。與2型糖尿病一樣，LADA與SLC308A的常見變異位點(diǎn)及FTO常見變異位點(diǎn)相關(guān)。這一相關(guān)性在GAD抗體濃度較低的患者中更為明顯，他們的表現(xiàn)與2型糖尿病更為相似。

　　遺傳學(xué)支持LADA是介于成人發(fā)病型1型糖尿病和GAD抗體陰性2型糖尿病之間的一種類型，是一種混合類型糖尿病。

　　三、難以分類的糖尿病類型

　?。ㄒ唬┏扇送Y傾向糖尿病

　　在非洲裔美國(guó)青年中發(fā)現(xiàn)一種非自身免疫性、具酮癥傾向的特殊類型糖尿病，76%的患者以后會(huì)獲得緩解。但是90%的患者在10年內(nèi)進(jìn)行性血糖升高之后會(huì)發(fā)生酮癥反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重胰島素缺乏，肥胖男性似乎最容易患這種類型糖尿病。

　　（二）Wolfram綜合征1基因（WFS1）突變不僅會(huì)引起Wolfram綜合征，還會(huì)引起類似1型糖尿病的疾病

　　WFS1隱性突變會(huì)引起Wolfram綜合征，以尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾為特征。有報(bào)道只表現(xiàn)為類似1型糖尿病的患者有WFS1常染色體顯性突變，同時(shí)有β細(xì)胞功能缺陷和芬蘭糖尿病家族史。

　　四、亞洲和中國(guó)2型糖尿病的變化

　　亞洲人群似乎對(duì)2型糖尿病的危險(xiǎn)因素特別敏感。中國(guó)糖尿病發(fā)生率從1995年的2.0%，到2001年的5.5%，再到2009年的9.7%。營(yíng)養(yǎng)狀況的改變和日益久坐的生活方式是中國(guó)糖尿病流行的主要原因。大慶糖耐量受損和糖尿病研究結(jié)果顯示，生活方式的改變可使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

　　中國(guó)患者診斷2型糖尿病時(shí)的平均BMI為25.9kg/m2。護(hù)理健康研究結(jié)果顯示，相同BMI的亞洲人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是白種人的兩倍多?？赡苡捎趤喼奕巳旱母共恐颈认嗤珺MI的白種人更多。胰島素抵抗可能是亞洲糖尿病流行的原因之一。日本佐久研究強(qiáng)調(diào)了β細(xì)胞功能障礙在亞洲人群2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。

　　總之，糖尿病是一組異質(zhì)性疾病，比目前所假定的細(xì)分為1型和2型更為復(fù)雜。1型和2型糖尿病似乎都是基因和環(huán)境相互作用的結(jié)果。兩種類型糖尿病發(fā)生率的迅速增加，表明許多患者對(duì)這兩種類型的糖尿病都有遺傳易感性。這一流行趨勢(shì)也極大地改變著糖尿病的發(fā)病年齡。將來糖尿病的亞型會(huì)更加多樣。