良好的血糖控制是有效延緩糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵。然而，ADOPT研究顯示，傳統(tǒng)降血糖藥物無法阻止2型糖尿病的自然病程，接受傳統(tǒng)口服降糖藥（包括格列本脲、羅格列酮和二甲雙胍）單藥治療的大部分患者糖化血紅蛋白（HbA1c）未達(dá)標(biāo)（＜7%），且單藥治療失敗率隨時(shí)間的延長而升高。與單藥治療相比，聯(lián)合治療針對(duì)糖尿病的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，能提供更強(qiáng)效的血糖控制；同時(shí)，由于避免了單藥不斷加量，患者對(duì)聯(lián)合治療的耐受性也更高。目前，早期積極聯(lián)合治療的理念已得到多項(xiàng)指南的認(rèn)可和推廣。固定復(fù)方制劑（FDC）作為一種特殊的聯(lián)合治療模式，也進(jìn)入了糖尿病專業(yè)人員的視野。西格列汀/二甲雙胍FDC即是基于作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、療效和安全性等方面的互補(bǔ)和協(xié)同有益作用，將首個(gè)上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑與糖尿病一線首選藥物二甲雙胍制成復(fù)方，旨在為T2DM患者提供強(qiáng)效、安全、便利的治療選擇。

　　作用機(jī)制：西格列汀/二甲雙胍FDC作用互補(bǔ)、協(xié)同強(qiáng)效

　　一方面，西格列汀為基于腸促胰素的治療，可以通過減少體內(nèi)胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的失活而升高GLP-1水平，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成與釋放胰島素，并抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，同時(shí)增加β細(xì)胞數(shù)量，減少β細(xì)胞損傷所致的繼發(fā)性藥物失效。另一方面，二甲雙胍是當(dāng)前各大指南一致推薦的起始降糖藥物。其可減少肝糖輸出、增加骨骼肌肉葡萄糖攝??；還通過增加胰島素受體表達(dá)和酪氨酸激酶的活性等改善胰島素敏感性。兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)升高GLP-1具有協(xié)同效應(yīng)。

　　同時(shí)朱斯普·德羅沙等的研究顯示，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍較二甲雙胍單藥治療能夠進(jìn)一步改善β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，治療12個(gè)月，聯(lián)合治療組穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較二甲雙胍單藥組顯著降低（4.61對(duì)5.11，P＜0.05）1。

　　藥代動(dòng)力學(xué)：西格列汀/二甲雙胍FDC性質(zhì)穩(wěn)定、相互作用少

　　作為一種高選擇性DPP-4抑制劑，西格列汀相關(guān)不良反應(yīng)較少，在100mg劑量下即可抑制體內(nèi)97%的DPP-4酶長達(dá)24小時(shí)。由于較少抑制肝臟細(xì)胞色素P450酶，西格列汀與其他藥物合用時(shí)相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是與其他降糖藥（如二甲雙胍等）聯(lián)用時(shí)，西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特征不受影響2。西格列汀和二甲雙胍相互作用較少的藥理學(xué)特性為兩藥的聯(lián)合應(yīng)用提供了安全性基礎(chǔ)。研究顯示，當(dāng)二者聯(lián)用時(shí)，二甲雙胍和西格列汀原本穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)特征均未發(fā)生改變，也無藥物間不良反應(yīng)發(fā)生3。另有研究顯示，二甲雙胍和西格列汀無論是以自由聯(lián)合方式給藥還是FDC形式給藥，均能加強(qiáng)血糖控制，不增加低血糖和胃腸道副反應(yīng)，可作為一線或二線血糖管理的適宜選擇4。

　　臨床價(jià)值：西格列汀+二甲雙胍FDC為3類患者帶來益處

　　新診斷血糖較高患者治療：西格列汀+二甲雙胍FDC強(qiáng)效降糖、提高達(dá)標(biāo)率

　　一項(xiàng)研究顯示，既往未接受治療的T2DM患者（平均HbA1c為9.8%）隨機(jī)接受西格列汀與二甲雙胍（50mg/1000mg，bid）FDC進(jìn)行治療或二甲雙胍單藥（1000mg，bid）治療18周，與二甲雙胍單藥相比，聯(lián)合治療組患者的平均HbA1c水平較基線降低更為顯著（分別降低2.4%對(duì)1.8%）；當(dāng)患者基線HbA1c水平≥11%時(shí)，聯(lián)合治療組平均HbA1c降幅較基線高達(dá)3.6%；同時(shí)，聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7.0%）的患者比例也更高（49%對(duì)34%）。兩組低血糖發(fā)生率相當(dāng)，但聯(lián)合治療組胃腸道不良反應(yīng)少（20.6%對(duì)24.6%）。該研究提示，對(duì)于新診斷、基線HbA1c較高的糖尿病患者，應(yīng)用西格列汀/二甲雙胍FDC治療方案可實(shí)現(xiàn)血糖強(qiáng)效達(dá)標(biāo)5?；诩韧C據(jù)，2012年美國糖尿病學(xué)會(huì)與歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（ADA/EASD）聯(lián)合頒布的T2DM高血糖管理立場(chǎng)聲明也提出，對(duì)于HbA1c＞9.0%的患者，可直接起始應(yīng)用聯(lián)合治療方案。

　　二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳者：西格列汀+二甲雙胍聯(lián)合治療強(qiáng)效達(dá)標(biāo)

　　多項(xiàng)研究表明，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用西格列汀的降糖療效與加用磺脲類相當(dāng)，但前者耐受性更好。一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍單藥血糖控制不佳的T2DM患者隨機(jī)接受西格列?。?00mg/d）或格列美脲（1mg/d起始，最大滴定至6mg/d）治療30周，二甲雙胍+西格列汀改善血糖的作用與二甲雙胍+格列美脲相當(dāng)，但前者低血糖發(fā)生率更低（7%對(duì)22%，P＜0.001），西格列汀組患者體重減少0.8kg，而格列美脲組則增加1.2kg7。一項(xiàng)隨訪長達(dá)2年的研究亦顯示，西格列汀/二甲雙胍聯(lián)合治療組患者血糖達(dá)標(biāo)比例高于格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合治療組（63%對(duì)59%）；與后者相比，前者對(duì)血糖的控制更持久，患者的β細(xì)胞功能也得到了較好保護(hù)；此外，西格列汀長期應(yīng)用的總體耐受性良好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低較后者更低（5%對(duì)34%），且無體重增加8。

　　胰島素基礎(chǔ)上需進(jìn)行三藥聯(lián)合治療者：加用西格列汀+二甲雙胍強(qiáng)效且耐受性良好

　　丹麥一項(xiàng)研究評(píng)估了在胰島素±二甲雙胍基礎(chǔ)上加用西格列汀的療效和耐受性。結(jié)果顯示，與安慰劑（n=319）相比，西格列汀聯(lián)合胰島素±二甲雙胍（n=322）治療24周可顯著降低患者HbA1c水平0.6%（P＜0.001），血糖達(dá)標(biāo)的患者比例更多（13%對(duì)5%，P＜0.001）；且無論患者使用的是長效、中效還是預(yù)混胰島素，西格列汀聯(lián)合胰島素±二甲雙胍治療降低HbA1c幅度的均相當(dāng)。研究提示，對(duì)于胰島素±二甲雙胍血糖控制仍不理想的患者，胰島素聯(lián)合西格列汀+二甲雙胍治療不僅改善血糖控制，患者也可良好耐受9。

　　西格列汀/二甲雙胍FDC的額外益處

　　從劑型上講，單片復(fù)方制劑不僅服藥簡單方便，還具有額外益處。回顧性隊(duì)列研究顯示，固定復(fù)方制劑提高了患者降糖治療的依從性11。與自由聯(lián)合方案相比，DPP-4抑制劑+二甲雙胍固定復(fù)方制劑可增加額外降糖效益，能使患者HbA1c降幅進(jìn)一步減少0.25%[P=0.002]12。

　　小結(jié)

　　西格列汀與二甲雙胍FDC可發(fā)揮機(jī)制互補(bǔ)作用，針對(duì)T2DM的兩大核心病理環(huán)節(jié)，達(dá)到協(xié)同、強(qiáng)效降糖的效果，且不增加患者體重和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，無論是基線HbA1c水平較高患者的新診斷T2DM患者，還是需進(jìn)行基于二甲雙胍或胰島素的兩藥或三藥聯(lián)合治療患者，西格列汀與二甲雙胍FDC均可成為有效、安全、便捷的備選方案。