在歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）2015年會上，一場題為“未來糖尿病治療一瞥（Aglimpseatfuturediabetestherapy）”的口頭報告專場吸引了眾多目光，讓我們走近這一專題，看看未來糖尿病治療有可能帶來哪些驚喜？

　　基礎(chǔ)胰島素Peglispro療效優(yōu)于甘精胰島素

　　基礎(chǔ)胰島素Peglispro（BIL）是一種新型基礎(chǔ)胰島素，首先在肝臟起效，繼而發(fā)揮外周效應(yīng)。本研究是一項隨機、雙盲、目標治療的3期臨床試驗，在使用口服藥物的2型糖尿病患者中，探討B(tài)IL與甘精胰島素相比降低HbA1c是否具有非劣效性?；颊弑浑S機分配至上述兩種藥物組，利用核磁共振（MRI）檢測168例患者肝臟脂肪含量。

　　結(jié)果顯示，第52周時，與甘精胰島素組相比，BIL組患者HbA1c下降更顯著，HbA1c更低（6.9vs7.2%，P<0.001），達標人數(shù)更多，日間血糖變異更低。兩組總體低血糖發(fā)生率相似，但BIL組夜間低血糖發(fā)生率更低。盡管BIL組較甘精胰島素組胰島素用量更大，但體重增加更少。此外，BIL組與甘精胰島素組相比，甘油三酯水平增加顯著，而HDL-C和LDL-C水平變化不大。兩組心血管事件發(fā)生率相似。BIL組患者ALT增加4.1IU/L，甘精胰島素組ALT增加2.0IU/L（P<0.001），BIL組ALT≥3倍上限的患者顯著多于甘精胰島素組，但均未達到急性肝損傷的標準。BIL組患者肝臟脂肪含量未發(fā)生改變，但甘精胰島素組患者肝臟脂肪含量降低。BIL組患者較甘精胰島素組注射部位反應(yīng)更多，大多數(shù)不良反應(yīng)為脂肪增生。

　　結(jié)論認為，與甘精胰島素相比，BIL降低HbA1c更顯著，夜間低血糖更少，體重增加更少，甘油三酯增加較多，治療前后患者肝臟脂肪含量無顯著變化。

　　每周一次長效胰島素HM12470的安全性

　　新型長效基礎(chǔ)胰島素HM12470由胰島素類似物構(gòu)成。該胰島素類似物通過非肽基團連接在非糖基化的人類免疫球蛋白片段FC區(qū)域，本研究探討HM12470早期作用的受體信號通路及受體后水平變化，在體外評價該類似物代謝及促有絲分裂效應(yīng)。在H9C2-E2細胞中利用125I標記的常規(guī)胰島素競爭結(jié)合試劑測定HM12470的清除率。分別在H9C2-E2細胞、原代人血管平滑肌細胞（hVSMC）、原代人骨骼肌細胞（hSkMC）中利用WesternBlot分析HM12470、胰島素115、AspB10和常規(guī)胰島素對胰島素信號通路的影響。

　　結(jié)果顯示，在H9C2-E2細胞中過表達人胰島素受體后，HM12470的清除率與常規(guī)胰島素類似。在受體水平，與胰島素相比，HM12470和胰島素115在酪氨酸1146、1150/1151、972位點磷酸化無顯著差異。急性狀態(tài)下，HM12470在hSkMC和hVSMC細胞中并未激動Akt或MAPK信號通路。然而，在暴露于HM1247024或48h之后，hSkMC和hVSMC細胞Akt出現(xiàn)顯著磷酸化。值得注意的是，慢性HM12470處理并未引起hSkMC和hVSMC細胞胰島素受體下游變化。在這些條件下，常規(guī)胰島素和AspB10胰島素完全封閉了胰島素受體。與AspB10胰島素相比，100nM的HM12470并未引起hVSMC增殖。利用36.1nM的常規(guī)胰島素和154.9nM的HM12470處理hSkMC細胞，細胞急性葡萄糖攝取發(fā)生在EC50水平。

　　因此，長效基礎(chǔ)胰島素HM12470具有平穩(wěn)效應(yīng)。HM12470在體外未增加細胞有絲分裂能力，亦未改變胰島素受體下游信號通道。因此，每周注射一次HM12470似乎是安全的。

　　葡萄糖激酶激動劑TMG-123在日本健康人群的安全性

　　TMG-123是一種新型葡萄糖激酶激動劑。TMG-123的主要作用可能在肝臟。2型糖尿病患者使用TMG-123可能會獲得較好的降糖效果。兩項I期臨床試驗在日本健康男性受試者中評估了單劑口服不同劑量TMG-123的藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）以及耐受性。

　　研究者在96例20~34歲健康男性中開展兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究?？崭?fàn)顟B(tài)下，受試者接受1mg~160mgTMG-123或安慰劑治療。TMG-123160mg無嚴重不良事件或低血糖。心電圖、生命體征及實驗室檢查等指標均未出現(xiàn)異常?？崭?fàn)顟B(tài)下所有劑量TMG-123均被快速吸收，1h達峰值。在第一項研究中，血漿TMG-123的峰值和曲線下面積（AUC）在40mg時開始增加，而第二項研究則顯示在80mg、160mg時開始增加。與空腹相比，餐后30min服用TMG-123對峰值沒有任何影響，AUC輕度增加，達峰時間有所延遲。血漿濃度在200ng/ml時，TMG-123降糖作用呈現(xiàn)顯著劑量依賴性。降糖作用在空腹期間一直維持。服用TMG-12380mg后半小時，血清胰島素水平顯著增加，胰高糖素變化無劑量依賴性。

　　因此，肝臟葡萄糖激酶激動劑TMG-123單劑口服耐受性好，空腹?fàn)顟B(tài)下可快速吸收，進食對吸收無影響，TMG-123用于健康人群安全有效。