與正常人群相比，糖尿病患者罹患心衰的危險(xiǎn)性更高。有研究明確指出糖尿病是心衰的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR1.74)。UKPDS研究結(jié)果提示，每增加一個(gè)單位的糖化血紅蛋白(HbA1c)，患心衰的危險(xiǎn)性就增加10%～15%。在對(duì)4585例新診斷糖尿病患者進(jìn)行為期10年的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)每年每1000名患者中有2.3%～11.9%的患者發(fā)生心衰。與不伴有心衰的糖尿病患者相比，此類患者的臨床預(yù)后更差，糖尿病患者伴有心衰和不伴有心衰的5年死亡率分別是45%和24%。

　　口服降糖藥二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病治療已有50年的歷史，其降糖作用已得到公認(rèn)。隨著對(duì)其降血糖和降糖外作用的研究不斷深入，它的臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)展，在調(diào)節(jié)血脂、治療多囊卵巢綜合征和抗乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等腫瘤，以及對(duì)非酒精性脂肪肝的治療等方面都有了新的進(jìn)展。以往曾認(rèn)為，二甲雙胍有增加乳酸酸中毒的可能性，是心衰患者的絕對(duì)禁忌藥物，但近年來卻有證據(jù)顯示，二甲雙胍不僅不增加糖尿病患者心衰的風(fēng)險(xiǎn)，還可能對(duì)使用者有心臟保護(hù)作用。因此，客觀真實(shí)地評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)心衰患者的作用，正確指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)二甲雙胍的應(yīng)用就顯得很有必要。

　　過去對(duì)二甲雙胍心衰禁忌的看法

　　1957年，二甲雙胍在英國首次進(jìn)入臨床，由于可以降低肥胖患者的病死率而被推薦用于2型糖尿病患者，迄今為止，在臨床應(yīng)用已達(dá)半個(gè)多世紀(jì)。與其他口服降糖藥物相比，它可以降低2型糖尿病患者心血管事件的死亡率，減小肥胖患者心肌梗死死亡的風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于一種較早的雙胍類藥物——苯乙雙胍在臨床應(yīng)用中發(fā)生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市場，人們開始擔(dān)心二甲雙胍也會(huì)引起這種致命性的不良反應(yīng)。既往認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體發(fā)生心衰、心肌梗死等誘發(fā)組織缺氧狀態(tài)的疾病時(shí)，二甲雙胍由于增加乳酸的產(chǎn)生，會(huì)使乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因而將其列為心衰患者的絕對(duì)禁忌藥物。但是，近年來的研究表明，二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的可能性極小。一項(xiàng)對(duì)194項(xiàng)有關(guān)二甲雙胍研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用二甲雙胍治療期間患者的平均乳酸濃度為1.26mmol/L，與非雙胍類藥物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。Salpeter等的研究表明，對(duì)沒有絕對(duì)禁忌證的患者來說，二甲雙胍不會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。他們對(duì)70490例年齡在65歲以上服用二甲雙胍的糖尿病患者(這些患者都有不少于一個(gè)二甲雙胍應(yīng)用禁忌證)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無一例患者發(fā)生乳酸酸中毒。從以上種種研究結(jié)果可以得出，二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的可能性很小。

　　二甲雙胍和苯乙雙胍(降糖靈)雖然同屬于雙胍類藥物，且化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，但它們的作用機(jī)制卻有很大差異。苯乙雙胍作為一種較老的雙胍類藥物，它抑制電子傳遞鏈，損害氧化磷酸化，進(jìn)而抑制乳酸的氧化。同時(shí)，苯乙雙胍還增加乳酸從肌肉中釋放，因而使乳酸的產(chǎn)生和氧化不平衡，引起乳酸酸中毒。而二甲雙胍不抑制電子傳遞鏈，它增加乳酸的氧化，而不改變?nèi)樗釓募∪庵械尼尫牛瑯O少引起血乳酸濃度升高。因此，可以說有關(guān)二甲雙胍致乳酸酸中毒的顧慮被人們主觀夸大了。況且，糖尿病本身也是乳酸酸中毒的一個(gè)危險(xiǎn)因素，即便有極少數(shù)報(bào)道糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍后引起乳酸酸中毒，也可能是由于糖尿病本身而非二甲雙胍所致。因此，由于乳酸酸中毒的發(fā)生率極低，它不應(yīng)該成為糖尿病心衰患者應(yīng)用二甲雙胍的顧慮。

　　二甲雙胍應(yīng)用于心衰患者的研究分析評(píng)價(jià)

　　以往的認(rèn)識(shí)中，二甲雙胍被認(rèn)為是糖尿病心衰患者的禁忌證，大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲雙胍。研究表明，二甲雙胍是目前唯一有證據(jù)表明可以降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的口服降糖藥物。早在1998年UKPDS34即已發(fā)現(xiàn)，與采用飲食控制的傳統(tǒng)治療組相比，使用二甲雙胍治療可以使糖尿病相關(guān)的任何終點(diǎn)事件、糖尿病相關(guān)的死亡、全因死亡、心肌梗死顯著降低，可以降低心肌梗死39%，降低全因死亡率36%，降低卒中率41%，顯著優(yōu)于磺脲類藥物和胰島素治療組[13]。而使用磺脲類或胰島素治療組，各種終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)都下降，但下降沒有顯著性意義，甚至同二甲雙胍組相比顯著提高了卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因而，可以得出結(jié)論，除減少長期高血糖所致的糖毒性外，二甲雙胍尚具有心血管保護(hù)作用。2008年對(duì)10年前參與UKPDS試驗(yàn)患者隨訪再次明確，二甲雙胍強(qiáng)化治療組患者大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有后續(xù)效應(yīng)。

　　2008年，加拿大糖尿病協(xié)會(huì)《臨床實(shí)踐指南》指出應(yīng)該將二甲雙胍作為糖尿病心衰患者的一線用藥。Solskov等亦報(bào)道二甲雙胍對(duì)缺血再灌注所致心臟損傷有保護(hù)作用，并推測這種保護(hù)作用可能是通過激活A(yù)MP激活的蛋白激酶來實(shí)現(xiàn)的。2009年，日本的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK來抑制氧化應(yīng)激所致的心肌重塑進(jìn)而延緩心衰的發(fā)展過程，推測二甲雙胍將會(huì)是糖尿病心衰患者的一種潛在的治療藥物。最近一項(xiàng)研究指出，糖尿病心衰患者應(yīng)用二甲雙胍，盡管在某些情況下有發(fā)生致命性乳酸酸中毒的可能性，但總體看來，患者的臨床獲益仍舊大于預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，目前對(duì)二甲雙胍應(yīng)用于糖尿病心衰患者持積極態(tài)度。但由于以往對(duì)二甲雙胍心衰禁忌的顧慮，在臨床上難以大規(guī)模應(yīng)用于心衰患者，從而缺乏大樣本量的前瞻性研究來證明其應(yīng)用于心衰患者的獲益情況。因此，臨床上對(duì)此還存有爭議，尚無定論。為合理有據(jù)地評(píng)估二甲雙胍能否應(yīng)用于心衰患者，有待于開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步深入探討。