2016年5月8日下午，2016北大糖尿病論壇（PUDF）的“糖尿病管理技術(shù)”專題中，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院賈偉平教授從臨床研究以及臨床實(shí)踐的角度，圍繞基于藥物遺傳學(xué)的糖尿病精準(zhǔn)治療這一前沿話題，展開了全面且深入地學(xué)術(shù)演講。在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，《國際糖尿病》記者有幸采訪了賈教授，與我們分享了糖尿病精準(zhǔn)治療的主要內(nèi)容及臨床應(yīng)用前景。

　　遺傳因素對(duì)糖尿病發(fā)病及治療影響顯著

　　大量臨床研究及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)均表明，藥物治療存在個(gè)體差異，受到多種因素的影響，如年齡、性別、肝腎功能、疾病嚴(yán)重程度、治療依從性及遺傳因素等。實(shí)際上，糖尿病的發(fā)病及治療均受遺傳因素的影響。臨床中常見這種現(xiàn)象，即一個(gè)家庭中某個(gè)成員得了糖尿病，若追問會(huì)發(fā)現(xiàn)其有很多親屬也患有糖尿病，這就體現(xiàn)了遺傳因素在其中發(fā)揮了重要作用。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病也存在類似現(xiàn)象。有些患者血糖很高，但不一定會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變或腎臟病變；而有些患者血糖可能僅輕度增高，但卻出現(xiàn)了糖尿病并發(fā)癥。

　　藥物基因組學(xué)研究則是基于藥物治療效果受到遺傳因素影響的理念而開展?，F(xiàn)有糖尿病治療藥物包括磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑等多種。藥物種類的多樣性，可彌補(bǔ)單藥治療效果不佳的不足，新藥的不斷研發(fā)正是為了向應(yīng)用現(xiàn)有藥物治療效果不佳的患者提供更多新選擇。除了新藥研發(fā)，通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提高現(xiàn)有藥物治療效果也是提高糖尿病治療有效率的一種方法。

　　基于藥物基因組學(xué)的糖尿病治療研究進(jìn)展

　　賈偉平教授團(tuán)隊(duì)從藥物基因組學(xué)角度對(duì)瑞格列奈及噻唑烷二酮類藥物進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)近10年的研究，獲得了較明確結(jié)果；對(duì)其他幾類藥物的研究也正在進(jìn)行之中。本屆PUDF上，賈偉平教授在其學(xué)術(shù)報(bào)告中重點(diǎn)講述了瑞格列奈及噻唑烷二酮類藥物羅格列酮的藥物基因組學(xué)研究結(jié)果。

　　研究發(fā)現(xiàn)，與胰島β細(xì)胞功能或胰島素敏感性有關(guān)的基因會(huì)影響糖尿病患者對(duì)藥物治療的敏感性。KCNQ1是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)中國人2型糖尿病（T2DM）效應(yīng)最強(qiáng)的易感基因，其可作用于β細(xì)胞，影響其去極化，調(diào)控胰島素分泌。賈偉平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，攜帶KCNQ1基因rs2237892位點(diǎn)TT純合子的患者，使用瑞格列奈后的餐后2小時(shí)血糖改善更佳。這提示，預(yù)先了解患者的基因型，有助于比較準(zhǔn)確地選用瑞格列奈還是其他藥物。

　　PAX4是胰島β細(xì)胞分化過程中必需的轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠過表達(dá)PAX4可使胰島β細(xì)胞數(shù)量增加；PAX4基因突變可導(dǎo)致多種類型糖尿病。PAX4基因是決定糖尿病發(fā)病的非常重要的因素。PAX4基因的rs6467136位點(diǎn)和rs10229583位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)的東亞人群T2DM易感位點(diǎn)。賈偉平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PAX4基因的rs6467136位點(diǎn)與中國T2DM患者口服羅格列酮的療效相關(guān)；PSMD6基因的rs831571位點(diǎn)與中國T2DM患者口服羅格列酮及瑞格列奈療效相關(guān)。

　　采用多遺傳位點(diǎn)構(gòu)建藥物療效預(yù)測(cè)模型

　　目前，類似研究已發(fā)現(xiàn)90余個(gè)T2DM易感基因，可能會(huì)影響口服降糖藥療效。但是，從臨床應(yīng)用角度來講，不可能僅對(duì)每例患者進(jìn)行某個(gè)基因的篩查。鑒于糖尿病屬于多基因病，因此，賈偉平教授團(tuán)隊(duì)采用所有對(duì)治療藥物有反應(yīng)的陽性基因構(gòu)建了藥物療效預(yù)測(cè)模型。其中，預(yù)測(cè)羅格列酮及瑞格列奈療效的模型中分別涉及了27個(gè)基因和25個(gè)基因。將上述預(yù)測(cè)模型用于臨床獲得了較好的效果。臨床實(shí)踐中，采用這種模型可在患者就診時(shí)讓其首先進(jìn)行基因型篩查，了解患者存在對(duì)哪種藥物療效敏感的基因型，從而確定用藥選擇，以實(shí)現(xiàn)應(yīng)用一種藥物即可將血糖控制好、持續(xù)時(shí)間久且不出現(xiàn)明顯副作用，真正符合目前提倡的精準(zhǔn)醫(yī)療理念。臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)顯示，與常規(guī)藥物治療相比，上述治療策略可使降糖療效提高近30%。若無基因型篩查，患者用藥后可能僅有50%能取得相對(duì)較好療效；而以基因型篩查指導(dǎo)藥物選擇則能使86%的患者選用合適藥物并獲得較好療效。因此，基因型篩查是提高藥物療效非常好的一種方法。