糖尿病腎病（DKD）是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與1型和2型糖尿病早期死亡率密切相關(guān)。同時(shí)，也與心血管疾病緊密相關(guān)。目前，嚴(yán)格控制血糖和阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是治療DKD的基本方法。這些方法一定程度上可有效延緩腎臟疾病的發(fā)生，但是仍有很大一部分患者最終發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）。

　　由于1型和2型糖尿病患病人數(shù)的不斷增多，每年DKD的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)。來自澳大利亞澳洲莫納斯大學(xué)的Cooper教授等對(duì)近年來DKD治療的研究情況進(jìn)行綜述，同時(shí)概述了未來新型療法的研究方向。文章在線發(fā)表于2016年7月的CurrOpinNephrolHypertens雜志上。

　　1.最近發(fā)展關(guān)鍵點(diǎn)

　?。?）靶向血流動(dòng)力學(xué)通路仍是糖尿病腎臟保護(hù)治療的重點(diǎn)，新的藥物也愈發(fā)受到關(guān)注，如內(nèi)皮素拮抗劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。

　?。?）臨床研究顯示，強(qiáng)化血糖控制能夠減慢DKD進(jìn)展，甚至是在疾病晚期患者中。

　?。?）SGLT-2抑制劑在心血管和腎臟終點(diǎn)顯示出的有利結(jié)果使得這類降血糖藥物在減輕DKD進(jìn)展中有著特殊的益處。

　　2.強(qiáng)化血糖控制

　　強(qiáng)化血糖控制可顯著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿，改善腎臟結(jié)局，但是對(duì)大血管疾病沒有明顯益處。

　?。?）鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑

　　SGLT-2抑制劑為一類新型的口服降血糖藥物。研究證明，SGLT-2抑制劑不僅具有心血管益處，而且對(duì)多個(gè)腎臟終點(diǎn)具有重要作用，包括保護(hù)腎臟功能，減少蛋白尿和降低血清肌酐水平。此外，SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)也有一定的作用，它能夠降低腎臟高濾過。

　　但是，SGLT-2抑制劑相關(guān)的副反應(yīng)也不容忽視，尤其是生殖器真菌感染、泌尿道感染。最近的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑卡格列凈與髖部骨密度顯著降低有關(guān)，而且在使用該藥物前3個(gè)月內(nèi)遠(yuǎn)端骨折率上升。

　　（2）二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑

　　DPP-4抑制劑具有顯著的降蛋白尿作用，這種作用獨(dú)立于它的降血壓和降血糖作用。臨床前研究也證明，在糖尿病腎病動(dòng)物模型中DPP-4抑制劑利格列汀具有抗纖維化的作用。

　　3.強(qiáng)化血壓控制

　　降血壓藥物對(duì)糖尿病患者的腎臟結(jié)局具有有益的作用。在DKD存在的情況下，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）或血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）是一線降血壓藥物。目前，阻斷RAS仍然被認(rèn)為是治療DKD最有效的治療策略，因?yàn)樗粌H有效降低血壓，而且具有獨(dú)立于降血壓之外的腎臟保護(hù)作用。

　　然而，盡管RAS阻斷劑具有顯著的腎臟保護(hù)作用，DKD患者仍有很高的殘留風(fēng)險(xiǎn)。而且，ACEIs聯(lián)合ARBs或ARBs聯(lián)合腎素抑制劑并未顯示出令人滿意的結(jié)果，同時(shí)還帶來嚴(yán)重的副反應(yīng)，如高鉀血癥和偶發(fā)性腎損傷加重。

　?。?）腎臟去神經(jīng)支配療法

　　腎臟去神經(jīng)療法目前正處于治療抵抗型高血壓的研究階段。該療法通過采用射頻消融術(shù)破壞腎臟神經(jīng)從而靶向交感神經(jīng)系統(tǒng)。臨床前研究表明它能夠降低腎小球高濾過，阻止腎臟結(jié)構(gòu)改變。但是，其臨床益處仍有待研究證明。

　　（2）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）

　　MRAs（如螺內(nèi)酯、依普利酮等）在DKD、糖尿病和/或腎功能受損患者中顯示出降蛋白尿的作用，但同時(shí)也伴有危害生命的副反應(yīng)，如高鉀血癥。目前，多個(gè)新型的MRAs正處于臨床研究中，這些藥物高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)較低。

　　Finerenone為高選擇性非甾體類MRA，在包括DKD患者的臨床試驗(yàn)中已證明其有效性、安全性和耐受性。研究顯示，F(xiàn)inerenone可呈劑量依賴性降低蛋白尿。

　?。?）內(nèi)皮素（ET）拮抗劑

　　ET為一強(qiáng)效的血管收縮肽，通過與其受體（ETA和ETB）結(jié)合后促進(jìn)腎臟血管收縮、升高血壓或直接作用于腎臟細(xì)胞，導(dǎo)致腎損傷。

　　阿伏生坦為ETA受體拮抗劑，對(duì)DKD患者中具有一定的作用，但有液體潴留風(fēng)險(xiǎn)，因而對(duì)它的研究已終止。阿曲生坦為選擇性更強(qiáng)的ETA受體拮抗劑，阿曲生坦治療可使蛋白尿含量降低35%，而不增加副反應(yīng)事件，如外周水腫和心衰。

　?。?）化合物21（C21）

　　C21為血管緊張素Ⅱ2型受體（AT2R）激動(dòng)劑，研究表明它能夠減輕實(shí)驗(yàn)性DKD，同時(shí)減少實(shí)驗(yàn)性糖尿病蛋白尿和腎小球硬化。

　?。?）靶向代謝途徑

　　腎臟細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高血糖環(huán)境下可激活一系列代謝途徑，這些代謝途徑可能在DKD的發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。因此，靶向代謝途徑對(duì)于治療DKD具有重要作用。

　?。?）晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）/晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）信號(hào)通路

　　AGEs通常蓄積在易于發(fā)生并發(fā)癥的組織中，包括腎臟。它們直接或通過與相應(yīng)受體結(jié)合間接損傷細(xì)胞蛋白結(jié)構(gòu)。靶向AGE-RAGE信號(hào)通路以緩解或逆轉(zhuǎn)DKD進(jìn)展一直是實(shí)驗(yàn)和臨床研究的重點(diǎn)。在血清肌酐<2.0mg/dL的患者中，AGE抑制劑吡哆胺的腎臟保護(hù)作用更為顯著。目前，該藥物已計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其在減少DKD進(jìn)展中的安全性和有效性。

　　另一種靶向AGE-RAGE信號(hào)通路的方法為通過作用于乙二醛酶1（Glo-1）。Glo-1負(fù)責(zé)AGE前體的降解。誘導(dǎo)Glo-1敲除或Glo-1過表達(dá)小鼠糖尿病可增強(qiáng)或減輕腎臟損傷。Glo-1在DKD的發(fā)生中具有重要作用，其作為腎臟保護(hù)療法的新靶點(diǎn)已獲得人們極大的關(guān)注。然而，到目前為止，還未有針對(duì)該分子的臨床療法或先導(dǎo)化合物。

　　（7）NADPH氧化酶

　　NADPH氧化酶在DKD的發(fā)生中具有重要作用。該酶具有多種亞型，其中Nox4在腎臟中大量表達(dá)?；蚯贸齆ox4或采用Nox1/4抑制劑GKT137831治療能夠減輕蛋白尿和腎臟結(jié)構(gòu)改變，如腎小球硬化和系膜區(qū)擴(kuò)張。

　　在胰島素缺乏的DKD小鼠中，GKT137831治療4周顯著減少腎小球巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球肥大、系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞損失和蛋白尿。此外，足細(xì)胞特異性Nox4缺乏糖尿病小鼠蛋白尿減少，基底膜增厚、腎小球硬化和系膜擴(kuò)張程度減輕。

　?。?）黃嘌呤氧化酶

　　黃嘌呤氧化酶可導(dǎo)致尿酸的形成，尿酸通過激活一系列炎癥信號(hào)通路促進(jìn)DKD的發(fā)生。一些基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)也表明，尿酸與1型和2型糖尿病患者腎功能下降有關(guān)。目前，一項(xiàng)評(píng)價(jià)別嘌呤醇治療對(duì)1型糖尿病患者eGFR影響的研究正在進(jìn)行中。

　?。?）核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）

　　NRF2/Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白（Keap1）為一重要的抗氧化防御信號(hào)通路。研究最為廣泛的NRF2激活劑為巴多索隆。甲基巴多索隆在晚期腎臟疾病和糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)中顯示出一定的治療前景。但是，由于較高的發(fā)病率和死亡率（尤其是心血管事件），對(duì)慢性腎臟疾病和2型糖尿病患者進(jìn)行的研究提前終止。因此，人們對(duì)這類藥物的研發(fā)熱情也減少。

　　Dh404為甲基巴多索隆的衍生物。研究表明它能夠減少腎小球和腎小管損傷，表現(xiàn)為降低蛋白尿、減少前纖維和前炎癥標(biāo)志物水平。但是，該藥物高劑量時(shí)作用反而減弱，不但沒有抗炎作用，反而會(huì)促進(jìn)趨化因子的表達(dá)，劑量-效應(yīng)曲線范圍較窄。

　　（10）炎癥趨化因子

　　炎癥被認(rèn)為是DKD重要的病理過程。MCP-1趨化因子配體2/C趨化因子受體2信號(hào)通路是其中一個(gè)關(guān)鍵的靶點(diǎn)，該通路在巨噬細(xì)胞募集過程中起著重要作用。CCX140-B是MCP-1受體CCR2選擇性拮抗劑，研究表明它能夠改善糖尿病小鼠腎損傷標(biāo)志物。在對(duì)DKD患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，CCX140-B有輕微減少蛋白尿的作用，其長(zhǎng)期腎臟獲益仍有待證明。

　　（11）促纖維生長(zhǎng)因子（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1）和微小RNAs

　　纖維化是DKD的主要結(jié)構(gòu)特征，受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）調(diào)節(jié)。多種刺激因子如AGEs、高血糖和氧化應(yīng)激能夠刺激TGF-β1的生成。其它生長(zhǎng)因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）和微小RNAs具有調(diào)節(jié)TGF-β1的重要作用。而靶向TGF-β的方法已被證明是失敗的。

　　由于微小RNA能夠調(diào)節(jié)TGF-β的表達(dá)和作用，從理論上來講可能是一種新的治療選擇，但是到目前為止還沒有相應(yīng)的治療方法進(jìn)入臨床。CDA1為另一個(gè)調(diào)節(jié)TGF-β的分子，臨床前研究結(jié)果為陽性。

　?。?2）磷酸二酯酶抑制劑

　　采用抗炎藥物減少炎癥反應(yīng)可能具有潛在的糖尿病腎臟保護(hù)作用。己酮可可堿為磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和抗纖維化的作用，多項(xiàng)小型臨床研究顯示，己酮可可堿具有抗DKD患者蛋白尿的作用。在2型糖尿病和CKD3～4期患者中，己酮可可堿也顯示出一定的腎臟保護(hù)作用。