糖尿病、腎臟糖鹽排泄及血壓升高的機制研究

　　糖尿病病人的高血壓管理，對于降低心血管事件的風險至關重要，低鈉飲食也一直是控制高血壓的重要飲食推薦。因此，許多指南都建議2型糖尿病患者降低鈉的攝入量[1]。但是，目前降低鈉攝入的潛在獲益依然還有爭議。亦有證據表明，減少鈉攝入可能會增加糖尿病患者的心血管和全因死亡率[2]，而高糖攝入可能比高鹽飲食對血壓影響更大。糖尿病狀態(tài)下，鈉攝入與血糖穩(wěn)態(tài)之間確切的相互作用尚不明了。

　　腎在葡萄糖過濾和再吸收中具有關鍵作用。連接鈉攝入和葡萄糖糖轉運的關鍵因子是腎臟近端腎小管細胞的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）。在高糖條件下，腎近端小管通過增加SGLT2的活性，提高其重吸收葡萄糖和鈉的能力[3]。選擇性SGLT2抑制劑可以改善糖尿病病人的血糖控制并輕微降低血壓[4]。PPARγ激動劑被廣泛用于治療2型糖尿病，但其水鈉潴留的副作用限制了其在臨床的應用。PPARδ在各組織器官均有表達，包括脂肪組織和腎臟。在糖尿病小鼠模型中，使用激動劑激活PPARδ可表現(xiàn)出一定的腎臟保護作用。此外，PPARδ激動劑增加脂肪的脂聯(lián)素表達，脂聯(lián)素顯示出對心臟代謝失調有多重有益作用。然而，目前仍不清楚PPARδ是否可以調節(jié)腎臟的鈉處理和葡萄糖轉運。

　　第三軍醫(yī)大學的祝之明教授團隊的最新研究表明，高鈉攝入選擇性激活PPARδ受體，進而提高下游的脂聯(lián)素水平，進而影響SGLT2受體的活性。脂聯(lián)素通過在轉錄水平抑制SGLT2的活化，最終調節(jié)鈉攝入和血糖穩(wěn)態(tài)的關系。相關論文已發(fā)表在2016年4月12日的CellMetabolism雜志[5]。

　　研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠中，通過高鈉飲食可以引起腎周脂肪組織PPARδ的表達增高。然后通過利用脂肪特異的PPARδ敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)高鈉引起的尿鈉增高是PPARδ依賴性的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，高鈉攝入可以降低小鼠腎皮質SGLT2的表達，但是在PPARδ敲除小鼠中并沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。

　　有研究證實PPARδ激活劑會增加脂聯(lián)素的表達，脂聯(lián)素在心血管代謝方面有多種保護作用。本研究證實了，脂聯(lián)素mRNA并不在小鼠腎臟組織中表達，而是來源于外周循環(huán)脂聯(lián)素的捕獲。進一步研究表明，高鈉攝入引起脂聯(lián)素水平升高；在PPARδ敲除小鼠中，該作用降低。同時利用PPARδ的激活劑和抑制劑，進一步證實，PPARδ參與高鈉攝入引起的脂聯(lián)素增加。

　　細胞和動物實驗發(fā)現(xiàn)，加入脂聯(lián)素Acrp30蛋白可引起SGLT2表達水平的下降。這種作用在PPARδ小鼠中同樣存在。證實脂聯(lián)素對SGLT2的作用是非依賴PPARδ的。同時，該研究也發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素對SGLT2的抑制作用主要是在轉錄水平上。然而，在脂聯(lián)素敲除小鼠中，PPARδ激動劑并不能抑制SGLT2的作用，也不能對尿鈉和尿糖的排泄產生影響。同樣，在脂聯(lián)素敲除小鼠中，高鈉攝入對SGLT2的抑制作用也消失了。

　　另外，研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠中，高鈉攝入引起的尿鈉排泄增加作用明顯被干擾。其機制是由于糖尿病小鼠中，SGLT2的表達水平增加所致。通過對臨床糖尿病人的研究，發(fā)現(xiàn)病人尿鈉排泄水平與血糖或者HbA1c呈負相關。然而，糖尿病病人的血清脂聯(lián)素水平與空腹血糖和HbA1c并無關系，僅與尿鈉排泄水平有顯著的正相關。

　　目前普遍認為對糖尿病病人高血壓的控制，在降低心血管發(fā)病率和死亡率方面起著關鍵作用。因此很多指南也推薦2型糖尿病患者降低鈉的攝入。盡管如此，鈉攝入的降低仍存在爭議性，并且一些研究認為降低鈉攝入可以增加心血管和全因死亡率。在本項研究中，祝教授團隊發(fā)現(xiàn)高鈉攝入條件下，PPARδ/脂聯(lián)素/SGLT2通路在調節(jié)鈉和血糖穩(wěn)態(tài)之間關系的獨特作用。該研究有望為患有高血壓且鈉攝入多的糖尿病患者提供新的管控方法。