SGLT-2是腎小管葡萄糖重吸收的關鍵蛋白，能重吸收90%葡萄糖

　　通過長期對腎臟工作原理的研究發(fā)現(xiàn)，維持機體血糖水平的穩(wěn)定是多系統(tǒng)、多器官協(xié)同作用的結果[1]。其中腎臟腎小球濾過和腎小管重吸收葡萄糖在血糖調節(jié)方面發(fā)揮著至關重要的作用。在正常生理狀態(tài)下，機體腎小球每天濾過的葡萄糖約180g[2]，其中99%以上的葡萄糖都在腎小管重吸收。而腎小管上皮細胞之所以能夠完成葡萄糖的重新攝取，主要依賴鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（Sodium-GlucoseTransporter,SGLT）。

　　目前發(fā)現(xiàn)的SGLT蛋白共有6種，即SGLT1~6。其中，在腎臟完成葡萄糖重吸收過程的主要是SGLT-2。SGLT-2主要位于腎臟近曲小管S1和S2段，同時在肝臟、心臟、肌肉和腦中也有表達。高效能的SGLT2能重吸收90%經腎小球濾過的葡萄糖[3]。

　　SGLT-2作為葡萄糖重吸收過程的主要參與者和執(zhí)行者，借由鈉-鉀-ATP泵所提供的能量，通過主動轉運實現(xiàn)將腎小管腔內的葡萄糖轉運進入上皮細胞。在腎小管上皮細胞中，葡萄糖順濃度梯度到達基底膜，再通過葡萄糖轉運蛋白（GlucoseTransportProtein,GLUT蛋白）易化擴散進入血液中，完成葡萄糖重吸收過程。

　　2型糖尿病患者腎小管細胞SGLT-2蛋白表達和功能上調，最終導致血糖升高

　　我們知道，葡萄糖對于生命體來說是一種至關重要的能量分子，尤其是在食物匱乏，能量獲取困難的條件下，這一資源就顯得尤為珍貴。因此我們才進化出一套從尿液中重新吸收葡萄糖的機制。不難理解，這實際上是一種物種進化過程中的適應性反應。正常人腎小管內的葡萄糖幾乎完全被重吸收，以保證機體中的葡萄糖得到充分利用。

　　事實上，我們的機體演化出的這套通過腎小管重吸收葡萄糖的能力是有限度的。當血糖濃度逐漸升高達到某一值時，葡萄糖的轉運量將達到最大值（TransferMaximumofGlucose,TmG）。當超過這一臨界血糖濃度后，尿中將出現(xiàn)葡萄糖，此臨界血糖濃度稱之為腎糖閾。正常女性的24小時TmG約為430g，男性約為500g[4]；腎糖閾的正常值范圍約為8.8~10mmol/L。

　　而在2型糖尿病患者中，研究發(fā)現(xiàn)其腎小管細胞SGLT-2表達上調和攝糖能力增加[5]，這一變化可能最終導致腎小管葡萄糖重吸收能力增加、TmG與腎糖閾升高，24小時TmG可高達500~600g葡萄糖，腎糖閾可達10~12mmol/L[6]。腎糖閾的升高，使得患者腎小管重吸收更多的葡萄糖進入血循環(huán)，血糖升高。

　　以上發(fā)現(xiàn)，最終使得SGLT-2蛋白成為了非胰島素依賴降糖藥物研發(fā)的關鍵靶點。

　　SGLT-2抑制劑的研發(fā)歷程及展望

　　早在1835年，法國化學家就從蘋果樹根中提取了一種叫「根皮苷」（Phlorizin）的物質，發(fā)現(xiàn)其能促進尿中葡萄糖排泄，降低血糖、改善胰島素抵抗。人類由此逐步發(fā)現(xiàn)SGLT蛋白并充分認識到其在腎小管重吸收葡萄糖中的重要作用，并以此為靶點研發(fā)出選擇性SGLT-2抑制劑；通過降低TmG與腎糖閾從而抑制葡萄糖重吸收，促進其排泄，調節(jié)2型糖尿病患者的血糖水平。其中，達格列凈（Dapagli?ozin）作為強效、高選擇性的SGLT-2抑制劑已在美國與歐盟等全球多地上市。

　　目前，大量循證醫(yī)學證據顯示達格列凈不僅能選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖重吸收，排除多余糖分（每天約70g糖）[7]，從而降低血糖；還能減輕患者體重，控制患者血壓，具有潛在的控制糖尿病微/大血管并發(fā)癥、減少糖尿病患者心血管不良事件等多重臨床獲益。SGLT-2抑制劑作為非胰島素依賴的降糖藥物，為2型糖尿病治療提供了新途徑，同時在未來甚至有機會成為肥胖和代謝綜合征的治療手段，具有廣闊的臨床應用前景。