腎糖閾與SGLT－2

　　機(jī)體腎小管重吸收葡萄糖達(dá)到最大限度即葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TransferMaximumofGlucose，TmG）時(shí)的血糖濃度稱之為腎糖閾，血漿葡萄糖超過(guò)此濃度時(shí)腎小管將不能完全重吸收腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖，部分隨尿液排泄而出現(xiàn)尿糖。

　　在腎臟血流相對(duì)穩(wěn)定的情況下，腎糖閾的高低與腎小管重吸收葡萄糖的TmG密切相關(guān)，腎糖閾隨著TmG升高而升高。目前研究已證實(shí)腎小管重吸收葡萄糖主要依賴位于腎臟近曲小管S1和S2段的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（Sodium-GlucoseTransporter2,SGLT－2）。

　　來(lái)自動(dòng)物的研究數(shù)據(jù)顯示，表達(dá)SGLT－2基因的野生型大鼠腎小管能夠重吸收99.7%±0.1%經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖，進(jìn)一步研究顯示其中93%±1%的葡萄糖在近端小管前段重吸收，而無(wú)SGLT－2基因表達(dá)的大鼠在近端小管前段幾乎無(wú)葡萄糖重吸收（0.2%±6.8%）[1]。

　　而對(duì)人類的研究發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，家族性腎性糖尿?。‵amilialRenalGlycosuria,FRG）是因SGLT－2基因突變導(dǎo)致的一種遺傳性疾病，研究發(fā)現(xiàn)各型FRG患者的腎糖閾均存在不同程度的下降，最低值可達(dá)0.12mmol/l[2]。因此SGLT－2基因表達(dá)可能決定了腎小管重吸收葡萄糖的能力，進(jìn)而影響腎糖閾水平。

　　糖尿病患者腎糖閾的變化及產(chǎn)生機(jī)制

　　事實(shí)上，腎糖閾與機(jī)體的病理生理狀態(tài)是密切相關(guān)的，2型糖尿病患者腎糖閾較正常人顯著增加。DeFronzo等利用階梯式高糖鉗夾（SteppedHyperglycemicClamp，SHC）技術(shù)將2型糖尿病患者和正常人的腎糖閾水平進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腎糖閾可超出正常人15%左右（10.9±3.5mmol/LVS9.5±3.2mmol/L）[4]。

　　進(jìn)一步的研究顯示糖尿病患者腎糖閾升高可能與腎小管SGLT－2mRNA表達(dá)上調(diào)相關(guān)，F(xiàn)reitas等通過(guò)對(duì)糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腎小管SGLT－2mRNA表達(dá)明顯升高，并能被SGLT抑制劑（根皮苷）所逆轉(zhuǎn)[5]。Rahmoune等從2型糖尿病患者尿液中分離出腎小管上皮細(xì)胞，進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)其SGLT－2mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，攝取葡萄糖的能力顯著增強(qiáng)[6]。以上研究結(jié)果均提示，慢性高糖狀態(tài)可以上調(diào)SGLT－2的表達(dá)和活性影響腎小管葡萄糖重吸收能力，升高糖尿病患者的腎糖閾。

　　從進(jìn)化角度來(lái)看，糖尿病患者高糖狀態(tài)時(shí)SGLT－2轉(zhuǎn)運(yùn)能力的反應(yīng)性增強(qiáng)、腎糖閾升高是機(jī)體的一種代償機(jī)制。然而，糖尿病患者的這種適應(yīng)性反應(yīng)非但不利于糾正高血糖狀態(tài)，反而起到相反的作用以維持較高血糖水平。

　　SGLT2抑制劑——糖尿病患者降糖新選擇

　　2型糖尿病的病理生理機(jī)制一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，而腎臟對(duì)于機(jī)體葡萄糖調(diào)解的機(jī)制近些年逐漸受到關(guān)注并開(kāi)始應(yīng)用于臨床?！竿ㄟ^(guò)增加尿糖，繼而降低血糖」代表著一種新的糖尿病治療理念和方法。利用選擇性SGLT－2抑制劑來(lái)抑制SGLT－2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的功能，減少葡萄糖重吸收的TmG，從而降低腎糖閾，使葡萄糖重吸收閾值接近正常［7,8］（見(jiàn)圖1）。不同于現(xiàn)有藥物，SGLT－2抑制劑不依賴胰島β細(xì)胞功能，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低。這些特性決定了其可能可以應(yīng)用于整個(gè)糖尿病病程的始終并可以與多種降糖藥物聯(lián)合使用。

　　目前已研發(fā)出多種選擇性SGLT－2抑制劑，其中達(dá)格列凈（dapagli?ozin）是最早研發(fā)并上市的SGLT－2抑制劑，也是目前臨床研究證據(jù)最多，療效和安全性評(píng)價(jià)最為全面的。我們相信隨著進(jìn)一步臨床研究數(shù)據(jù)的積累，以達(dá)格列凈為代表的SGLT－2抑制劑作為一種與常規(guī)機(jī)制互補(bǔ)的新型降糖藥物，將進(jìn)一步樹(shù)立其在糖尿病治療中的地位。