發(fā)病機制復(fù)雜疾病不斷進(jìn)展－糖尿病治療需要「多管齊下」

　　內(nèi)分泌醫(yī)生很可能會有這種疑惑：我們已經(jīng)有了這么多種可供選擇的2型糖尿病治療藥物，為什么還需要新的治療方法?

　　糖尿病作為一種具有多種發(fā)病機制共同作用的進(jìn)展性疾病，根據(jù)目前所知，至少有8種機體異常促成了高血糖的發(fā)生，稱之為糖尿病發(fā)病機制的「罪惡八重奏」（見圖1）［1］。這意味著在不同的個體，有眾多不同的因素在促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，且這些因素在病情進(jìn)展的不同階段起著不同程度的作用。因此，針對病情進(jìn)展不同時期的不同因素，我們需要不同的治療方法以及多樣化的聯(lián)合治療方式。

　　目前現(xiàn)有的降糖藥物大部分依賴胰島素產(chǎn)生作用。主要包括胰島素促泌劑和胰島素增敏劑，但這些藥物僅適用于胰島功能較好的患者。現(xiàn)實情況是，β-細(xì)胞功能的減退和胰島素抵抗貫穿于2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的始終，胰島素依賴途徑的治療方式隨著治療時間的延長常常無法維持良好的降糖效果，導(dǎo)致「繼發(fā)性失效」。

　　因此，我們?nèi)匀恍枰谝葝u素依賴途徑之外尋找新的治療靶點，才能實現(xiàn)多機制、全病程的疾病干預(yù)。

　　非胰島素依賴途徑－全程優(yōu)化降糖效果

　　在「罪惡八重奏」中，過量的葡萄糖在腎臟重吸收是直到最近才被認(rèn)識到的促進(jìn)糖尿病患者高血糖發(fā)展的重要病理生理學(xué)機制之一。在正常生理狀態(tài)下，機體腎小球每天濾過的葡萄糖約180g［2］，其中超過99%的葡萄糖都將在腎小管被重新吸收。腎臟對血糖穩(wěn)態(tài)的這一調(diào)節(jié)機制主要依賴分布于腎小管上皮細(xì)胞上的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2）來實現(xiàn)。SGLT-2是一種高效低親合力的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GlucoseTransportProteins,GLUT蛋白），主要分布腎臟近曲小管S1和S2段，能重吸收90%經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖［3］。2型糖尿病患者的腎小管細(xì)胞SGLT-2表達(dá)和和攝糖能力較正常人相比增加［4］，超常量的葡萄糖被重新吸收入血，使患者血糖維持在一個較高的水平。

　　通過抑制SGLT-2的葡萄糖轉(zhuǎn)運，增加腎糖排泄是一種全新的糖尿病治療策略。乍看之下，這種增加尿糖的糖尿病治療方法似乎與常理相悖。但正是這種新穎的非胰島素依賴降糖機制，讓SGLT-2抑制劑具備了其它類型降糖藥所沒有的獨特優(yōu)勢，不受胰島細(xì)胞功能的限制。目前常用的降糖藥物大多依賴胰島素途徑發(fā)揮作用，SGLT2抑制劑提供獨立于胰島素的降糖新途徑，可以與各類降糖藥物配伍，機制互補，加強降糖療效。作為全球首個獲批上市的SGLT-2抑制劑，達(dá)格列凈擁有迄今最為完善的臨床研究數(shù)據(jù)。從相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)匯總情況來看，不管是單藥還是聯(lián)合治療，達(dá)格列凈均顯示出卓越的降糖療效，且?guī)缀鯖]有低血糖的風(fēng)險（見圖2）［5-10］。

　　同時，由于不依賴β細(xì)胞功能，不增加胰島素分泌或改善其抵抗，即使胰島功能衰竭仍可有效改善血糖水平，這意味著SGLT-2抑制劑可以在糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過程都能發(fā)揮作用，而且甚至有望成為1型糖尿病的治療手段。[11]

　　減重降壓多重獲益－助力糖尿病綜合管理

　　而SGLT-2抑制劑的非胰島素降糖途徑優(yōu)勢不僅僅體現(xiàn)在血糖控制方面。由于葡萄糖腎臟排泄的增加，在整體上造成了機體能量的負(fù)平衡，從而患者體重得以減輕（見圖3）［16,20－25］，且減重效果主要源于體內(nèi)脂肪含量的減少［12］。

　　SGLT-2抑制劑使腎臟排泄葡萄糖增加，同時伴隨的Na+丟失所產(chǎn)生的滲透性利尿作用將有助于患者血壓的控制［13］。達(dá)格列凈的臨床匯總數(shù)據(jù)顯示：達(dá)格列凈單藥或聯(lián)合治療能夠有效降低患者血壓，最大血壓降幅達(dá)6.66mmHg［14－19］。

　　目前中國2型糖尿病管理指南除了強調(diào)血糖控制目標(biāo)的達(dá)成以外，同時要求注重微血管和大血管危險因素的控制，對血糖、減重、血脂、血壓進(jìn)行綜合管理。SGLT－2抑制劑獨特的非胰島素依賴降糖途徑所產(chǎn)生的卓越降糖療效以及減重、降壓作用所帶來的多重臨床獲益，將有助于糖尿病綜合管理目標(biāo)的實現(xiàn)。