既往多項臨床研究表明，DPP-4抑制劑具有潛在的腎臟保護效應，但其作用機制尚未闡明。天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院陳莉明教授及其團隊對此提出科學假設(shè)并開展了相關(guān)基礎(chǔ)研究。

　　研究結(jié)果顯示，基質(zhì)細胞衍生因子-α（SDF-1α）可能是未來糖尿病腎?。―KD）治療的新靶點，而沙格列汀可通過抑制DPP-4活性，升高SDF-1α水平，從而發(fā)揮腎臟保護作用。

　　在本屆CDS大會上，陳莉明教授就此研究成果做了精彩報告。

　　中國住院患者糖尿病腎病發(fā)病逐年上升

　　糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的并發(fā)癥之一，有研究報道我國2型糖尿病（T2DM）患者中約1/3有合并慢性腎臟疾病（CKD）。

　　無獨有偶，《新英格蘭雜志》發(fā)布的2016年最新數(shù)據(jù)顯示，與慢性腎病和腎小球腎炎發(fā)病率趨穩(wěn)甚至下降不同，中國住院患者中DKD發(fā)病率正在逐年上升。

　　據(jù)估計，我國DKD患者約為2430萬人，其中60.5%的患者伴有腎功能保留型的輕度蛋白尿增加，因此，及時防治DKD的意義重大。

　　DPP-4抑制劑腎臟保護作用的潛在機制

　　DPP-4抑制劑可通過腸促胰素發(fā)揮多重生理作用（包括降低高血糖、抑制細胞因子和生長因子、改善代謝綜合征、全身性高血壓、腎小球性高血壓）來阻斷DKD發(fā)生和進展。

　　從藥代動力學特征來看，此類藥物雖各有千秋，但總的來說沒有質(zhì)的差異，都可用于治療不同程度的腎功能不全患者。

　　DPP-4抑制劑沙格列汀腎臟保護臨床證據(jù)

　　SAVOR研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，共納入16492例伴有心血管疾病或合并多種心血管危險因素的T2DM患者，在原有治療背景基礎(chǔ)上以1︰1隨機分配接受沙格列汀5mg/d（n=8280）和安慰劑（n=8212）治療。

　　該研究對治療前后患者的微量白蛋白尿水平變化情況進行了亞組分析，結(jié)果顯示，相較于安慰劑，沙格列汀可更明顯改善患者的微量白蛋白尿水平。

　　SAVOR研究發(fā)現(xiàn)了DPP-4抑制劑具有潛在的腎臟保護作用，但其作用機制尚需更多的基礎(chǔ)研究進一步證實！

　　沙格列汀對腎臟保護的基礎(chǔ)探索

　　目前有研究表明足細胞上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化（EMT）是導致DKD白蛋白尿形成的潛在通路，而活性氧（ROS）是介導足細胞EMT中轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，SDF-1α作為DPP-4的底物，可激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）介導的信號通路，繼而阻斷超氧陰離子、還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和ROS的主要來源。

　　據(jù)此，陳莉明教授提出如下假設(shè)：SDF-1α是DPP-4的天然底物，糖尿病患者DPP-4活性的升高會促使無活性的SDF-1α的生成，而DPP-4抑制劑可通過抑制這一過程而促進活性SDF-1α的生成，繼而在血管的生成、調(diào)節(jié)細胞的神經(jīng)發(fā)育等方面發(fā)揮保護作用。

　　陳莉明教授及其團隊根據(jù)這一假設(shè)開展了一系列體內(nèi)外研究。體內(nèi)研究結(jié)果表明沙格列汀可以發(fā)揮以下作用：

　　1）改善糖尿病大鼠24小時蛋白尿排泄和腎臟形態(tài)；

　　2）改善糖尿病大鼠腎臟足細胞轉(zhuǎn)分化；

　　3）抑制糖尿病大鼠腎臟DPP-4酶活性，進而抑制SDF-1α水解；

　　4）促進糖尿病大鼠PKA磷酸化水平，抑制氧化應激。

　　而體外研究結(jié)果顯示：

　　1）沙格列汀可以抑制足細胞中DPP-4酶活性，進而抑制SDF-1α水解；

　　2）沙格列汀在足細胞中可以通過PKA/NOX2/ERK通路抑制足細胞轉(zhuǎn)分化。

　　結(jié)論

　　陳莉明教授指出，在臨床上我們可以觀察到的沙格列汀能夠降低蛋白尿水平，而在體內(nèi)和體外實驗中我們觀察到DPP-4抑制劑可以通過抑制DPP-4的活性進而抑制SDF-1α的水解，從而影響足細胞的轉(zhuǎn)分化，最終起到對腎臟的保護作用。

　　上述的研究結(jié)果證實了之前提出的假說，因此，SDF-1α有望成為DKD治療的新靶點，隨著研究的深入和更多證據(jù)的發(fā)現(xiàn)，廣大DKD患者也將擁有更多的治療選擇。

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