對糖尿病患者而言，心血管疾病是常見且致命的并發(fā)癥。有研究顯示，糖尿病患者死亡病例中，因心血管疾病死亡比例超過50%[1]。其中，由動脈粥樣硬化引起的局部缺血、心絞痛、心肌梗死、卒中、心源性猝死，占據(jù)了相當(dāng)大的比例。

　　與非糖尿病人群相比，糖尿病人群中動脈粥樣硬化的發(fā)生率較高，病情較重，病死率高[2]。其中糖尿病合并冠心病、心肌梗死、急性腦血管疾病是糖尿病的主要死亡原因。

　　因此，是否能在降糖同時兼顧心血管疾病的預(yù)防，成為了現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)方向。

　　SPEAD-A研究結(jié)果：為破解「致命組合」提供新證

　　多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新型口服降糖藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可能存在抗動脈粥樣硬化的作用[3,4]，但尚未在高質(zhì)量的前瞻性臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

　　而在2016年1月，TomoyaMita教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在DiabetesCare雜志的SPEAD-A研究填補(bǔ)了這一空缺。

　　SPEAD-A研究是一項(xiàng)為期104周、多中心、前瞻性隨機(jī)、盲法研究，旨在探討DPP-4抑制劑阿格列汀在2型糖尿病患者動脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用[5]。

　　研究納入341名飲食、運(yùn)動療法或非DPP-4抑制劑類降糖藥聯(lián)合治療控制不佳的2型糖尿病患者（既往沒有心血管疾病史），將其隨機(jī)分為阿格列汀治療組（n=172）和常規(guī)治療對照組（n=169）。通過頸動脈超聲檢查觀察到的頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）變化為結(jié)局指標(biāo)。IMT是糖尿病患者動脈粥樣硬化進(jìn)展的重要標(biāo)志，與心血管事件的發(fā)生有很高的相關(guān)性。

　　與傳統(tǒng)治療組相比，阿格列汀顯著減少頸總動脈IMT平均值及左右側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度最大值（P分別為P<0.01;P<0.05;P<0.001）；并且阿格列汀治療后頸總動脈IMT的平均值及左右側(cè)頸動脈IMT最大值的變化顯著大于常規(guī)治療（P值分別為P=0.022,P=0.025,P=0.013）。結(jié)果表明，對既往無心血管疾病的2型糖尿病患者，使用阿格列汀治療與常規(guī)治療相比，可有效減緩該類患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展[6]。

　　同時，阿格列汀治療組的降糖作用顯著優(yōu)于常規(guī)治療組（P=0.004），且不增加低血糖的風(fēng)險。兩組之間心血管疾病、不良事件、嚴(yán)重不良事件無差異[6]。

　　SPEAD-A研究結(jié)果提示，阿格列汀在有效降糖的同時，能為2型糖尿病病人帶來延緩動脈粥樣硬化的額外獲益，為破解糖尿病與動脈粥樣硬化這一致命組合帶來了新的證據(jù)。

　　抗動脈粥樣硬化：只降糖還不夠

　　值得注意的是，雖然降糖療效顯著，阿格列汀并非單純通過降低血糖來實(shí)現(xiàn)抗動脈硬化作用。

　　SPEAD-A研究中也特別解釋了這一點(diǎn)：

　　第一，在阿格列汀治療組中，糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化與頸總動脈IMT(IMT-CCA)平均值和右側(cè)IMT-CCA最大值的變化相關(guān)性很小，且與左側(cè)IMT-CCA最大值的變化不相關(guān)。

　　第二，即使較基線期HbA1c的變化經(jīng)過校正后，與傳統(tǒng)治療組相比較，阿格列汀治療組仍可以減緩頸動脈IMT的增厚。

　　第三，根據(jù)較基線期HbA1c的變化進(jìn)行配對檢驗(yàn)，IMT-CCA平均值及右側(cè)IMT-CCA的最大值仍有顯著性差異[6]。

　　眾所周知，DPP-4抑制劑主要是通過選擇性抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1降解失活，增加血清中活性GLP-1的水平以及延長GLP-1的作用時間來增加其生理作用，從而發(fā)揮降糖的作用[7]。

　　降糖可以對IMT的改善帶來一定的獲益，但這并不是全部的機(jī)制。

　　研究表明，DPP-4抑制劑是通過獨(dú)立于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）途徑發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化的作用。研究顯示，除了作用于GLP-1，DPP-4抑制劑還可對炎癥、免疫和血管功能調(diào)節(jié)中涉及的多種細(xì)胞因子、趨化因子和神經(jīng)肽發(fā)揮調(diào)控作用。例如，阿格列汀可以抑制DPP-4誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，同時通過增加基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1α）水平促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）缺血性損傷動員及血管修復(fù)，從而降低炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，延緩動脈粥樣硬化的形成[8,9]。

　　因此，理論上DPP-4抑制劑有可能在改善血糖的同時，通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能等多種途徑產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化、改善心肌缺血以及改善心臟功能等潛在的心血管保護(hù)作用。

　　小結(jié)

　　SPEAD-A研究用IMT作為研究指標(biāo)發(fā)現(xiàn)阿格列汀對動脈粥樣硬化有預(yù)防作用，這為心血管疾病預(yù)防相關(guān)的研究方向奠定了基礎(chǔ)，那么更早更長期的使用阿格列汀是否能帶來最終的心血管事件的獲益呢？讓我們期待更多的RCT研究帶來答案。