本期主題

　　治療糖尿病腎病的新藥——CCR2抑制劑

　　文章要點

　　1.糖尿病腎病導(dǎo)致心血管疾病高患病率、高死亡率，而蛋白尿減少已作為延緩糖尿病腎病進(jìn)展的主要標(biāo)志。

　　2.CCR2抑制劑可以在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少蛋白尿，具有腎臟保護(hù)作用；CCX140-B有望成為新一代治療糖尿病腎臟疾病的有效藥物。

　　內(nèi)容概述

　　糖尿病腎病與心血管疾病高患病率、高死亡率以及低生活質(zhì)量相關(guān)。長期以來，在臨床實踐及科學(xué)研究中都是以白蛋白尿作為糖尿病腎病的主要監(jiān)測指標(biāo)。大量臨床研究和薈萃分析已表明，蛋白尿減少與糖尿病腎病進(jìn)展延緩相關(guān)。目前，蛋白尿減少已作為延緩糖尿病腎病進(jìn)展的主要標(biāo)志。

　　血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）可以調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性，是目前公認(rèn)的減少蛋白尿的藥物。但是，在目前的治療方案下，糖尿病腎病患者發(fā)生腎功能衰竭、心血管疾病的風(fēng)險仍很高。那么，有無新型的減少蛋白尿的藥物呢？

　　近期，荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Zeeuw及其同事發(fā)表在TheLancetDiabetes&Endocrinology上的一項研究表明，CCR2抑制劑可在標(biāo)準(zhǔn)治療（ACEI或ARB）基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少糖尿病腎病患者的蛋白尿，具有腎臟保護(hù)作用。

　　這是一項多國家、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，共納入332名2型糖尿病伴蛋白尿的患者，旨在評估選擇性CCR2抑制劑CCX140-B減少蛋白尿的有效性及安全性，主要終點為52周時尿蛋白/肌酐比值（UACR）較基線的變化。

　　結(jié)果顯示：5mgCCX140-B組52周時UACR較基線變化為-18%（-26%to-8%），10mgCCX140-B組為-11%（-20%to-1%），安慰劑組為-2%（-11%to9%）；5mgCCX140-B組與安慰劑組的52周時UACR較基線的變化值相比，5mgCCX140-B組減少蛋白尿更為顯著，為-16%（P=0.01）；而10mgCCX140-B組較安慰劑組相比，無統(tǒng)計學(xué)差異；停藥4周后，CCX140-B對蛋白尿的減少效應(yīng)持續(xù)存在。同時發(fā)現(xiàn)，5mgCCX140-B組還可以顯著降低空腹血糖，這與既往的動物研究一致，降糖機制考慮與其減少脂肪組織的巨噬細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而改善胰島素抵抗相關(guān)。

　　那么，這種具有腎臟保護(hù)作用的CCR2抑制劑是哪類新型藥物呢？CCR2是一種單核細(xì)胞趨化蛋白一1(MCP一1)的受體，又稱為G蛋白偶聯(lián)受體，可在嗜堿性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞上表達(dá)；MCP-1是趨化因子CC亞家族中的一員（趨化因子根據(jù)蛋白質(zhì)多肽鏈中氨基末端半胱氨酸殘基的數(shù)目和位置可將其分為4類：C、CC、CXC、CX3C），又稱為單核細(xì)胞趨化因子配體2（CCL2）。MCP-1與CCR2結(jié)合后，誘導(dǎo)單核／巨噬細(xì)胞趨化并激活，通過調(diào)節(jié)其它炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放形成級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。而CCX140-B為一種小分子的CCR2的拮抗劑，可抑制CCR2與MCP-1結(jié)合，進(jìn)而阻止MCP-1趨化、激活單核細(xì)胞以減少炎癥反應(yīng)。究其減少蛋白尿的機制，考慮與其阻止腎臟的巨噬細(xì)胞浸潤，減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，從而改善足細(xì)胞的數(shù)量、完整性及功能相關(guān)。

　　這是一項首次評估CCR2抑制劑對2型糖尿病合并蛋白尿患者影響的研究，此研究表明了CCX140-B在ACEI、ARB治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少蛋白尿的有效性及良好的患者耐受性，有望成為新一代治療糖尿病腎臟疾病的有效藥物。