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聚焦胰島β細(xì)胞去分化——首個(gè)T2DM患者胰腺體外研究

2017-02-03 來源：諾和諾德醫(yī)學(xué)資訊  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：首個(gè)T2DM患者胰腺體外研究進(jìn)一步證實(shí)，T2DM患者胰島β細(xì)胞去分化明顯增加，胰島β細(xì)胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯。

　　本期主題

　　聚焦胰島β細(xì)胞去分化——首個(gè)T2DM患者胰腺體外研究

　　文章要點(diǎn)

　　首個(gè)T2DM患者胰腺體外研究進(jìn)一步證實(shí)，T2DM患者胰島β細(xì)胞去分化明顯增加，胰島β細(xì)胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯。

　　內(nèi)容概述

　　關(guān)于T2DM患者胰島β細(xì)胞功能衰竭的原因和機(jī)制，目前存在多種假說。如長期高血糖會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和低氧應(yīng)激，并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，胰島β細(xì)胞在這些因素的作用下就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、無法增殖（Failureofproliferation）、自噬（Autophagy）或者去分化（Dedifferentiation），從而使β細(xì)胞的數(shù)量及功能均出現(xiàn)下降，最終導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭1。其中β細(xì)胞去分化是一條非常重要的發(fā)病機(jī)制，美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院糖尿病研究中心主任Accili教授于2012年在《細(xì)胞》（Cell）雜志上發(fā)表了一篇名為“PancreaticβCellDedifferentiationasaMechanismofDiabeticβCellFailure”的文章，詳盡的闡明了該機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞功能衰竭的主要原因是β細(xì)胞的去分化，而非凋亡。功能成熟的胰島β細(xì)胞去分化后，F(xiàn)oxO1基因不表達(dá)，失去其特異性的細(xì)胞表型和功能及胰島素分泌能力。同時(shí)，去分化的胰島β細(xì)胞還轉(zhuǎn)化為具有多向分化潛能的內(nèi)分泌前體細(xì)胞，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞總量及功能的下降2。Accili教授也因?yàn)樵谶@方面做出的突出貢獻(xiàn)，于2014年獲得了第46屆EASDClaudeBernard大獎(jiǎng)。

　　值得一提的是，上述這些研究都是動(dòng)物研究，T2DM患者胰島β細(xì)胞是否也存在同樣的去分化現(xiàn)象，還不得而知。于是Accili教授又針對T2DM患者胰腺組織開展了相關(guān)研究，該研究成果也于近日發(fā)表在了《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》（JClinEndocrinolMetab）上。該研究一共納入了30名器官捐贈(zèng)者，其中15名為T2DM患者，另外15名為非糖尿病對照者，提取他們的胰腺組織進(jìn)行研究。在本研究中將胰腺組織中突觸素（Syn）表達(dá)陽性，而胰島素（Insulin）、胰高糖素（Gcg）、胰多肽（PP）、生長抑素（Ssn）和胃饑餓素（Ghrelin）等激素表達(dá)陰性的細(xì)胞定義為去分化細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些T2DM患者胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量與對照組沒有明顯差異，但是β細(xì)胞去分化的情況卻明顯增加。與對照組相比，T2DM組Syn與胰島素雙陽性細(xì)胞的數(shù)量減少了26%，而Syn陽性，同時(shí)Gcg/Ssn/PP等其它激素陽性細(xì)胞的數(shù)量卻增加了36%，去分化細(xì)胞的數(shù)量更是增加了61%。線性回歸分析還發(fā)現(xiàn)，單個(gè)胰島葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌功能與去分化評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明胰島β細(xì)胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯。而去分化評分與年齡、BMI、糖尿病病程等均沒有相關(guān)性。

　　之前的研究已經(jīng)證實(shí)，F(xiàn)OXO1基因與β細(xì)胞去分化密切相關(guān)，因此本研究也對T2DM患者β細(xì)胞去分化的機(jī)制進(jìn)行了探討。FOXO1、NKX6.1均為β細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。正常情況下，F(xiàn)OXO1分布在β細(xì)胞的胞漿中，NKX6.1分布在β細(xì)胞的胞核內(nèi)。本研究通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)：T2DM組兩種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)均出現(xiàn)明顯下降；T2DM組FOXO1逐漸從胞漿中消失，而NKX6.1由胞核內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)移至胞漿中，且細(xì)胞不再具有胰島素分泌功能，上述轉(zhuǎn)錄因子的變化為β細(xì)胞去分化的特征。

　　之前針對糖尿病小鼠的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ALDH1A3是前體細(xì)胞標(biāo)志物，在去分化的胰島內(nèi)分泌細(xì)胞中會(huì)大量出現(xiàn)。因此，在本研究中也針對這個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了檢測，結(jié)果也提示胰島去分化的β細(xì)胞向內(nèi)分泌前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變3。

　　MariaS.Remedi等人利用K–GOF糖尿病小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胰島素治療后，去分化的β細(xì)胞可恢復(fù)對格列本脲的敏感性4。研究者認(rèn)為，新診斷2型糖尿病患者接受胰島素短期強(qiáng)化治療后誘導(dǎo)出現(xiàn)的“蜜月期”5，也可能與β細(xì)胞去分化機(jī)制有關(guān)。

　　總之，一系列研究結(jié)果顯示，T2DM患者胰島β細(xì)胞去分化明顯增加，胰島β細(xì)胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯，從而打開了T2DM發(fā)病機(jī)制的新視角。提示與既往促進(jìn)β細(xì)胞增生和干細(xì)胞治療補(bǔ)充β細(xì)胞總量的思路相比，預(yù)防β細(xì)胞去分化和（或）促進(jìn)去分化β細(xì)胞再分化為有功能的β細(xì)胞似乎是更為可行的治療策略。

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