新奧爾良當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月13日，備受矚目的LEADER研究詳細(xì)結(jié)果正式公布。該研究評(píng)價(jià)了對(duì)于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽的心臟安全性。研究公布后，本報(bào)記者特邀北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

　　研究簡(jiǎn)介

　　該雙盲隨機(jī)對(duì)照研究共納入9340例2型糖尿病患者，主要入組標(biāo)準(zhǔn)為：糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；未接受過(guò)糖尿病治療；年齡≥50歲且存在心血管疾病或慢性腎功能不全；或年齡≥60歲且存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。患者被隨機(jī)（1:1）分入利拉魯肽0.6~1.8mg每日1次+標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=4668）和安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=4672），隨訪3.5~5年（中位數(shù)3.8年）。研究主要終點(diǎn)為：首次發(fā)生3種主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。主要的次要終點(diǎn)包括首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脈血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛或心衰住院和這些組成的復(fù)合終點(diǎn)以及全因死亡。

　　結(jié)果顯示，治療36個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，利拉魯肽組HbA1c降低0.40%（P＜0.001）；體重降低2.3kg（P＜0.001）；收縮壓降低1.2mmHg（P＜0.001），舒張壓升高0.6mmHg（P=0.004）；脈搏增加3.0bpm（P＜0.001）。微血管事件方面，利拉魯肽組與安慰劑組發(fā)生腎臟事件危險(xiǎn)比（HR）為0.78，95%可信區(qū)間（CI）為0.67~0.92；發(fā)生眼部事件HR為1.15，95%CI為0.87~1.52。

　　54個(gè)月時(shí)，利拉魯肽組和安慰劑組分別有608例（13.0%）和694例（14.9%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（HR為0.87，95%CI為0.78~0.97，P=0.01）；兩組分別有219例（4.7%）和278例（6.0%）患者發(fā)生心血管死亡（HR為0.78，95%CI為0.66~0.93，P=0.007）；分別有381例（8.2%）和447例（9.6%）發(fā)生全因死亡（HR為0.85，95%CI為0.74~0.97，P=0.02）。利拉魯肽組非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院發(fā)生率均低于安慰劑組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

　　不良事件方面兩組間無(wú)顯著差異。利拉魯肽組和安慰劑組分別有18例（0.4%）和23例（0.5）患者發(fā)生急性胰腺炎（P=0.44），利拉魯肽組沒(méi)有患者發(fā)生慢性胰腺炎，安慰劑組有2例患者發(fā)生慢性胰腺炎（P=0.16）。利拉魯肽組和安慰劑組分別有145例（3.1%）和90例（1.9%）患者發(fā)生急性膽石癥（P＜0.001）。利拉魯肽組和安慰劑組分別有2039例（43.7%）和2130例（45.6%）患者發(fā)生低血糖，率比（rateratio）為0.80，95%CI為0.74~0.88，P＜0.001；其中，兩組各有114例（2.4%）和153例（3.3%）患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖，率比為0.69，95%CI為0.51~0.93，P=0.016。利拉魯肽組和安慰劑組分別有13例和9例患者發(fā)生胰腺癌。胃腸道不良事件是利拉魯肽組終止治療的主要原因。

　　總體而言，利拉魯肽組發(fā)生3種MACE風(fēng)險(xiǎn)降低13%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%。同時(shí)，利拉魯肽還可降低HbA1c和體重，并減少低血糖發(fā)生。利拉魯肽總體耐受性良好，與消化道不良事件和心率增加相關(guān)，這與既往研究結(jié)果是一致的。

　　紀(jì)立農(nóng)教授：利拉魯肽具有心血管安全性，且能使患者獲益

　　紀(jì)立農(nóng)教授在接受《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》前方記者采訪時(shí)談到，LEADER研究是一項(xiàng)在心血管病高危人群中進(jìn)行的利拉魯肽心血管安全性試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，沒(méi)有增加心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這里心血管疾病的定義為心梗、卒中或由兩者引起的死亡。結(jié)果顯示，利拉魯肽組主要終點(diǎn)比安慰劑組降低13%。在主要終點(diǎn)組分的分析發(fā)現(xiàn)，心血管病風(fēng)險(xiǎn)的下降主要來(lái)自新發(fā)心梗的減少（降低22%）。

　　利拉魯肽本身不增加低血糖，試驗(yàn)結(jié)果中確實(shí)也可看到，在利拉魯肽治療組低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，其中總的低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降20%，嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降30%。這是因?yàn)閷?duì)照組需要進(jìn)行血糖控制，但不能使用GLP－1激動(dòng)劑類藥物而過(guò)多使用了胰島素促泌劑或胰島素所致。

　　研究還分析了微血管病變，包括視網(wǎng)膜病變和腎病，其中腎病終點(diǎn)下降22%，視網(wǎng)膜病變無(wú)差異。這證實(shí)利拉魯肽治療對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有明顯保護(hù)作用。另外，在詳細(xì)數(shù)據(jù)公布前，許多人關(guān)注的利拉魯肽副作用，如胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，在研究中并未看到明顯升高。對(duì)腫瘤這一因素的綜合分析顯示，利拉魯肽組與安慰祭組相比也無(wú)明顯差異，說(shuō)明利拉魯肽治療不增加整體腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初，目標(biāo)是兩組間HbA1c控制目標(biāo)一致，但從結(jié)果看來(lái)，利拉魯肽治療的獲益與HbA1c降低（0.4%）相關(guān)。另外，利拉魯肽組血壓和體重明顯下降，應(yīng)該主要是通過(guò)改善與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心血管病危險(xiǎn)因素和死亡產(chǎn)生的獲益。

　　研究中也觀察到一些副作用，如膽石癥。這可能與利拉魯肽本身無(wú)關(guān)，而與減重相關(guān)。

　　總體而言，LEADER研究是首個(gè)在心血管高危人群中了解長(zhǎng)效GLP-1RA心血管安全性的試驗(yàn)。結(jié)果證明利拉魯肽對(duì)心血管是安全的，而且產(chǎn)生獲益。我們期待其能為糖尿病患者在血糖控制上帶來(lái)好的療效，同時(shí)達(dá)到減少心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的目的。