2型糖尿病的管理仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，除一線用藥二甲雙胍外，還有一些其它類型降糖藥可供選擇。雖然每種藥物的療效相似，但患者在選擇藥物時(shí)必須考慮其它因素如低血糖風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)體重和血脂影響、成本、劑量復(fù)雜性及副作用。

　　SGLT2抑制劑可使糖化血紅蛋白降低0.37%-1.16%。值得注意的是坎格列凈和達(dá)格列凈最常見的尿路感染和生殖器真菌感染副作用。另外，對(duì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60mL/min/1.73m2的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

　　SGLT2抑制劑的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

　　SGLT2蛋白介導(dǎo)葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收，血液中的葡萄糖僅1%通過尿液排出。SGLT2抑制劑使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

　　坎格列凈進(jìn)入血液后1-2小時(shí)達(dá)到峰值，半衰期為10.6-13.1小時(shí)，分別有100mg和300mg兩種規(guī)格。另外，達(dá)格列凈進(jìn)入血液后2小時(shí)內(nèi)達(dá)達(dá)到峰值，半衰期為12.9小時(shí)。

　　Stenl?f進(jìn)行的一項(xiàng)

　　坎格列凈單藥治療

為期26周的試驗(yàn)，使用坎格列凈治療經(jīng)飲食和鍛煉血糖控制不佳的2型糖尿病患者，評(píng)價(jià)其療效與安全性。治療26周后，與安慰劑比，坎格列凈100mg及300mg均可顯著降低糖化血紅蛋白（-0.91%和-1.16%）。次要終點(diǎn)如血壓、體重、HDL、空腹血糖及2小時(shí)血糖也均明顯改善。說明坎格列凈對(duì)經(jīng)飲食和鍛煉血糖控制不佳的患者可改善血糖情況，降低體重并且總體耐受性良好。

　　坎格列凈聯(lián)合口服藥物治療

　　Rosenstock等人進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的試驗(yàn)，探討使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍治療的2型糖尿病患者聯(lián)用坎格列凈治療的安全性及有效性。

　　患者在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受每日一次坎格列凈50mg、100mg、200mg、300mg治療或每日兩次300mg治療以及每日一次西格列汀100mg或安慰劑治療。12周后，坎格列凈100mg和300mg分別使糖化血紅蛋白降低了0.76%和0.92%，西格列汀100mg降低0.74%，而安慰劑僅降低0.2%。同時(shí)，坎格列凈100mg和300mg同樣顯著降低體重、空腹血糖和甘油三酯、增加HDL以及改善胰島β細(xì)胞功能。

　　坎格列凈聯(lián)合胰島素治療

　　由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療可以提供很多額外的優(yōu)勢(shì)。Devineni等及Bode等分別進(jìn)行的關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)，與安慰劑相比，坎格列凈兩種劑量均可降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、體重、血壓以及脂代謝，且糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率更高。

　　達(dá)格列凈單藥治療

　　Ferrannini回顧了一項(xiàng)24周的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了559名2型糖尿病患者，隨機(jī)分為每日達(dá)格列凈2.5mg、5mg、10mg治療或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈單藥治療在有效控制糖化血紅蛋白的同時(shí)，還可降低空腹血糖、體重、血壓以及血尿酸水平。

　　達(dá)格列凈聯(lián)合口服藥物治療

　　Bailey的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，二甲雙胍治療失敗的2型糖尿病患者加用達(dá)格列凈能有效改善糖化血紅蛋白、空腹血糖和體重。

　　Nauck的一項(xiàng)為期52周隨機(jī)、雙盲多中心非劣效性試驗(yàn)比較了達(dá)格列凈與格列美脲對(duì)二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的有效性、安全性及耐受性。受試者在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受達(dá)格列凈或格列美脲治療。在52周時(shí)，坎格列凈組糖化血紅蛋白的降低幅度不劣于格列美脲組，但坎格列凈有助于降低體重，并且經(jīng)歷一次低血糖事件的發(fā)生率比格列美脲低10倍。

　　達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療

　　Wilding進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周雙盲、安慰劑對(duì)照三臂平行試驗(yàn)，探討了達(dá)格列凈治療口服降糖藥和胰島素治療血糖控制不佳患者的療效，他們?cè)谙惹笆褂盟幬铮ǘ纂p胍、吡格列酮或羅格列酮）和50%胰島素劑量的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受每日達(dá)格列凈10mg、20mg或安慰劑治療。結(jié)果顯示，兩種劑量的達(dá)格列凈均可顯著降低糖化血紅蛋白。

　　此外，他們的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估了達(dá)格列凈聯(lián)用胰島素治療的有效性。受試者服用不超過兩種口服降糖藥物，以及胰島素劑量至少30U/天。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈組所需胰島素的劑量減少，糖化血紅蛋白、空腹血糖和體重也顯著降低。研究人員認(rèn)為使用胰島素治療的患者對(duì)達(dá)格列凈的耐受性良好，并且與胰島素聯(lián)合使用時(shí)可以減少胰島素的劑量。

　　SGLT2抑制劑的安全性

　　由于SGLT2抑制劑的作用機(jī)制獨(dú)特，需特別關(guān)注其泌尿道和生殖系統(tǒng)感染副作用。在各實(shí)驗(yàn)中，使用坎格列凈和達(dá)格列凈發(fā)生尿路感染的頻率分別為3%-8.1%和4.2%-8.8%，相比與安慰劑為4.2%-6.4%。生殖器真菌感染坎格列凈發(fā)生率為0.5%-15.4%，達(dá)格列凈為6.2%-10.6%，女性更常見，且有生殖器感染史者更易出現(xiàn)感染。

　　此外，有報(bào)導(dǎo)使用達(dá)格列凈患者膀胱和乳腺腫瘤發(fā)生率增加，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括年齡增加、使用吡格列酮以及男性患者。

　　值得注意的是，患者在基線水平時(shí)存在血尿現(xiàn)象，說明很有可能患者在使用達(dá)格列凈之前腫瘤就已存在。隨后，達(dá)格列凈的警告和注意事項(xiàng)中包括膀胱癌病史患者謹(jǐn)慎使用，但坎格列凈上的注意事項(xiàng)不包括這一項(xiàng)。盡管已報(bào)道十二例乳腺癌，但FDA認(rèn)為與達(dá)格列凈的關(guān)系不大，因此沒有把這列為達(dá)格列凈的注意事項(xiàng)。

　　SGLT2抑制劑使用劑量

　　坎格列凈起始劑量100mg每天一次，早餐前服用。對(duì)于eGFR≥60mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者，可以增加到300mg/天；若患者eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間，則劑量不應(yīng)超過100mg/天。達(dá)格列凈起始劑量為5mg每天一次，必要時(shí)劑量可增加至10mg每天一次。對(duì)于eGFR＜60mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者可用坎格列凈100mg/天，但eGFR＜45mL/min/1.73m2時(shí)不能使用。

　　SGLT2抑制劑與其他藥物之間相互作用

　　達(dá)格列凈和坎格列凈與其它藥物間相互作用很小?？哺窳袃艨稍黾拥馗咝翝舛龋褂脮r(shí)需適當(dāng)監(jiān)測(cè)。利福平可降低達(dá)格列凈和坎格列凈的濃度，因此可能降其低療效。

　　臨床意義

　　坎格列凈和達(dá)格列凈為2型糖尿病提供了另一種治療策略。與其它降糖藥物一樣，SGLT2抑制劑能有效降低糖化血紅蛋白和空腹血糖，有時(shí)還可帶來減重和降血壓血脂等額外獲益，但同時(shí)也增加了低血糖風(fēng)險(xiǎn)，另外還增加了生殖器真菌感染以及泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)。

　　另外，建議使用時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀。由于SGLT2抑制劑為新型藥物，價(jià)格并不便宜，但對(duì)于需要在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用其它口服降糖藥物的患者，SGLT2抑制劑似乎優(yōu)于其它二線藥物（如磺脲類、DPP-4抑制劑和GLP-1類似物）。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看這類藥物還是一個(gè)比較經(jīng)濟(jì)的治療選擇。