成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latentautoimmunediabetesinadults，LADA）。

　　這是1型糖尿病的一種特殊類型，屬于自身免疫性疾病，與1型糖尿病的自身免疫發(fā)病機(jī)制相同，以胰島β細(xì)胞呈緩慢性破壞為主。本病雖然處在1型糖尿病的范疇，但它的起病又具有隱匿、遲發(fā)的特點(diǎn)，發(fā)病初期口服降糖藥治療有效，在診斷后平均27（13～45）個(gè)月無需使用胰島素，這點(diǎn)又符合2型糖尿病的特點(diǎn)。因其臨床表現(xiàn)介乎于1型和2型糖尿病之間，又稱為“1.5型糖尿病”，即其臨床表現(xiàn)不同于人們所熟知的青少年1型糖尿病，而看起來跟2型糖尿病又沒有什么兩樣，非常容易被誤診為2型糖尿病。

　　一、概述

　　LADA是一類具有遺傳易感基因，胰島自身抗體陽性，早期臨床表現(xiàn)類似2型糖尿?。═2DM），初診后6月內(nèi)無需依賴胰島素治療的1型糖尿?。═1DM）。1997年WHO對(duì)糖尿病進(jìn)行分型時(shí)，將LADA歸屬于自身免疫性緩慢進(jìn)展型T1DM。LADA患病率在類似T2DM人群中約占10%，兩倍于經(jīng)典T1DM。目前認(rèn)為，LADA是在遺傳易感的基礎(chǔ)上由環(huán)境因素觸發(fā)引起的胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性受損所致。

　　二、診斷思路

　?。ㄒ唬┡R床特點(diǎn)

　　1．起病年齡診斷LADA的最小年齡界限從15歲至45歲不等，多數(shù)學(xué)者采用30歲。年輕者LADA患病比例較高；而且兒童亦可發(fā)生緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病，被稱為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿病（latentautoimmunediabetesintheyoung，LADY）。

　　2．自身免疫標(biāo)志胰島自身抗體陽性對(duì)識(shí)別2型糖尿病中的LADA病人起到?jīng)Q定性作用，谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）、胰島細(xì)胞抗體（ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和胰島素自身抗體（IAA）是目前臨床上用于診斷自身免疫性糖尿病的最常用的免疫學(xué)指標(biāo)，其中，GADAb具有出現(xiàn)早，持續(xù)時(shí)間長的特點(diǎn)，是診斷LADA最敏感的指標(biāo)。此外，非胰島自身抗體如抗甲狀腺抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體等亦可在LADA患者中檢出，但無特異性。

　　3．病程LADA在臨床上分為兩個(gè)階段：1）非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)類似T2DM，發(fā)病6月內(nèi)無酮癥，血糖短期內(nèi)可用飲食和/或口服降糖藥控制；2）胰島素依賴期：自起病后半年至數(shù)年后，出現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性損害，口服降糖藥繼發(fā)失效，最終依賴胰島素治療。LADA從初診到發(fā)展為胰島素依賴的時(shí)間不一，平均為3年~5年。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，<45歲組LADA僅2年就有50%的患者需要胰島素治療，5年后該比例升至100%，而T2DM組6年后僅14%的患者轉(zhuǎn)為胰島素治療。

　　4．體重指數(shù)（BMI）既往多認(rèn)為，LADA患者較T2DM患者消瘦，而與青少年DM患者類似；且國內(nèi)學(xué)者一度將BMI<25kg/m2和<21kg/m2視為LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但現(xiàn)在認(rèn)為肥胖并非排除LADA的依據(jù)。2004年歐洲和北美大規(guī)模調(diào)查研究亦發(fā)現(xiàn)，LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列（BMI>25kg/m2），與T2DM患者無顯著性差異。推測可能系生活方式的改變而使肥胖者增多所致。

　　5．胰島β細(xì)胞功能LADA患者胰島β細(xì)胞功能隨病程呈緩慢進(jìn)行性減退，且具有明顯的異質(zhì)性，大多呈平緩下降，少數(shù)長期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭。國內(nèi)周智廣等隨訪LADA患者6年的資料顯示，空腹C肽下降50%以上者于隨訪第1.5年為25%，第6年達(dá)93.8%，而T2DM組無此變化。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%（4.0%~91.0%），其胰島功能衰減速度為T2DM[5.2%（3.5%~35.5%）]的3倍。LADA患者在隨訪中8/11例發(fā)生胰島β細(xì)胞功能衰竭，平均歷時(shí)4.4年（2.0年~6.8年）。

　　6．遺傳易感基因LADA患者具有較高的易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4，BW54，DQB1*0201/0302、DRBI*03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等。LADA的HLA表型與經(jīng)典TlDM并不完全相同，且具有種族特異性，在正常人群亦有一定分布。T1DM高?；騂LA-DQB1*0201/0302的頻率在攜帶高滴度GADAb的經(jīng)典TlDM患者中最高，在GADAb陽性的LADA中次之，T2DM中最低，提示該基因頻率與GADAb滴度呈正相關(guān)；而保護(hù)型基因一DQB1*0602（3）的頻率在3組中的分布恰與易感基因相反，提示LADA易感性和保護(hù)性基因與經(jīng)典TIDM的差異，以及與緩慢進(jìn)展的胰島自身免疫破壞有關(guān)。除HLA外，尚有胰島素基因的數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）位點(diǎn)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原－4（CTLA-4）基因外顯子1G等位基因和主要組織相容性復(fù)合物相關(guān)的A基因等基因的多態(tài)性與LADA存在關(guān)聯(lián)?？偟膩碚f，由于目前對(duì)LADA易感基因的研究多局限于T1DM相關(guān)基因，且與正常人部分重疊，故不能作為LADA診斷的獨(dú)立指標(biāo)，僅起輔助作用。

　　7．并發(fā)癥從理論上講，LADA可發(fā)生與糖尿病相關(guān)的各種急、慢性并發(fā)癥，但目前對(duì)其研究有限。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于T2DM而低于經(jīng)典T1DM，這可能與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)。LADA的微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜、腎和神經(jīng)病變）患病率與T2DM相似，但其視網(wǎng)膜病變患病率似低于相同病程的經(jīng)典T1DM，這可能與LADA和T2DM的糖代謝障礙相似，且二者比經(jīng)典T1DM的發(fā)病年齡晚或胰島β細(xì)胞功能較好有關(guān)。LADA的大血管并發(fā)癥患病率亦與T2DM相似，但高于類似病程的經(jīng)典T1DM，這可能與后者發(fā)病年輕使年齡成為重要的混雜因素有關(guān)。Isomaa等觀察到LADA的高血壓和血脂紊亂少于T2DM，但國內(nèi)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，較長病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與T2DM相近。LADA作為一種自身免疫性疾病，較易合并與經(jīng)典T1DM關(guān)聯(lián)的其他自身免疫病，包括自身免疫甲狀腺病，乳糜瀉及Addison病等。其中，合并甲狀腺自身抗體陽性［甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）16.7%，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）6.7%，任一抗體陽性占18.9%］和亞臨床甲狀腺功能異常（亞臨床甲減或甲亢，27.4%）最常見；GADAb高滴度（指數(shù)>0.5）的LADA患者50.0%甲狀腺自身抗體陽性，而甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者47.1%有亞臨床甲狀腺功能異常。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征（APS）的一個(gè)重要組成成分，且常以APS-Ⅲ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有關(guān)。

　?。ǘ┨厥鈾z查

　　1．組織病理經(jīng)典1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎，表現(xiàn)為胰島內(nèi)及其周圍淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤。有學(xué)者對(duì)1例有殘存胰島功能且GADAb陽性的老年女性患者進(jìn)行胰腺活檢，發(fā)現(xiàn)該患者有T細(xì)胞為主的胰島炎。這無疑是LADA屬于T1DM的有力證據(jù)，對(duì)于LADA的分型歸屬有重要意義。

　　2．免疫反應(yīng)早在1992年，Zavala等報(bào)道LADA患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）可抑制大鼠胰島細(xì)胞分泌胰島素，這說明LADA體內(nèi)存在細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。但其對(duì)胰島自身抗原的免疫反應(yīng)較經(jīng)典1型糖尿病患者的為弱，而且，LADA患者的PBMC對(duì)多種胰島蛋白的反應(yīng)較1型糖尿病更具有異質(zhì)性。國內(nèi)周智廣觀察到LADA患者PBMC細(xì)胞增殖反應(yīng)與胰島功能相關(guān)。并認(rèn)為如能常規(guī)檢測患者的PBMC增殖反應(yīng)，或許可作為LADA早期診斷的指標(biāo)。因?yàn)楫惓５募?xì)胞免疫反應(yīng)可能先于自身抗體的出現(xiàn)，且可提示正在進(jìn)行的免疫破壞進(jìn)程，有利于指導(dǎo)治療。

　?。ㄈ┰\斷標(biāo)準(zhǔn)

　　目前，LADA尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　2005年，國際糖尿病免疫學(xué)會(huì)（IDS）建議LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為：（1）>30歲起病；（2）至少一種胰島自身抗體陽性（GADAbICAs、IA-2A和IAA）；（3）診斷糖尿病后至少6月不需要胰島素治療。

　　國內(nèi)潘孝仁等于1997年首先提出的LADA診斷要點(diǎn)：（1）20歲~45歲發(fā)病，BMI≤25kg/m2，空腹血糖≥16.5mmol/L；（2）空腹血C肽0.4≤nmol/L，早晨空腹100g饅頭餐后1h或2hC肽≤0.8nmol/L；（3）GADAb陽性；（4）HLA-DQP1第57位點(diǎn)為非天門冬氨酸純合子（易感基因）。其中（1）是診斷基本點(diǎn)，加上（2）、（3）、（4）任何一點(diǎn)就可考慮診斷LADA。

　　1998年，周智廣等提出LADA早期診斷依據(jù)為：（1）發(fā)病年齡>15歲，發(fā)病6月內(nèi)無酮癥發(fā)生；（2）發(fā)病時(shí)非肥胖；（3）伴甲狀腺或胃壁細(xì)胞等器官特異性自身抗體；（4）具有TlDM易感基因；（5）胰島自身抗體（GADAb、ICA、IAA等）陽性；（6）排除線粒體基因突變糖尿病及青少年發(fā)病的成人糖尿病（MODY）。具備第（1）點(diǎn)加上（2）、（3）、（4）點(diǎn)中任何一點(diǎn)則疑診，具備（1）、（5）、（6）3點(diǎn)可確診。

　　2001年池蓮祥等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）胰島細(xì)胞自身抗體（ICA、IAA、GADAb、IA-2A）一種或以上陽性；（2）胰高糖素刺激后血清C肽<0.6nmol/L；（3）體型消瘦，BMI<21kg/m2，6個(gè)月內(nèi)非胰島素治療無酮癥傾向；（4）伴甲狀腺或胃壁細(xì)胞等自身抗體；（5）20歲以上，多在35歲以上發(fā)??；（6）排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。其中（1）、（2）項(xiàng)最為重要。具備（1）、（2）、（4）及（6）4項(xiàng)可診斷為LADA。如僅具備第（2）~（5）項(xiàng)的1項(xiàng)加其他項(xiàng)則可臨床擬診為LADA，可按LADA處理。

　　三、治療措施

　　LADA是以胰島β細(xì)胞遭受緩慢免疫破壞為特點(diǎn)，因此其治療方式應(yīng)以預(yù)防和延緩β細(xì)胞功能衰竭為主，特別是在非胰島素依賴期，應(yīng)盡量保留殘存的胰島β細(xì)胞，可供選擇的措施有：

　?。ㄒ唬┮葝uβ細(xì)胞休息療法

　　主要選擇胰島素，多數(shù)學(xué)者主張每日或間斷法小劑量胰島素注射。Kohayashi等對(duì)LADA患者進(jìn)行小劑量胰島素治療發(fā)現(xiàn)，4/5的患者ICA轉(zhuǎn)陰伴C肽值不同程度的提高，證實(shí)胰島素確實(shí)可以防止LADA患者的β細(xì)胞進(jìn)一步損害。近年來，更多學(xué)者主張對(duì)新診斷的2型糖尿病及早進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，其理由是，胰島素治療不僅可以快速解除糖毒性，使β細(xì)胞得到休息促進(jìn)殘存β細(xì)胞修復(fù)。因此，在無法明確是LADA還是T2DM時(shí)，均可以行胰島素補(bǔ)充治療。然而，就LADA患者而言，還要考慮外源性注入的胰島素是否會(huì)加速胰島β細(xì)胞的自身免疫損傷過程，如誘導(dǎo)胰島素自身抗體的產(chǎn)生。

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