一．平穩(wěn)控制血糖—降低高血糖，避免低血糖，減輕血糖波動(dòng)

 

　　隨著糖尿病進(jìn)展，糖化血紅蛋白（A1c）水平相似的糖尿病患者，其血糖波動(dòng)的幅度可能相差甚遠(yuǎn)，并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也不相同，血糖波動(dòng)幅度增大是糖代謝紊亂加重的征象。A1c是反映平均血糖水平的良好指標(biāo),卻不能反映血糖波動(dòng)的大小。血糖大幅度波動(dòng)可通過多種途徑對(duì)血管造成損害。有研究表明，波動(dòng)性高血糖較恒定性高血糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可能具有更強(qiáng)的損傷效應(yīng)。血糖波動(dòng)性越高，發(fā)生各種血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性越大。

 

　　低血糖是臨床上血糖控制難以達(dá)標(biāo)的重要障礙。Cryer等提出,一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。AbrairaC等進(jìn)行的退伍軍人糖尿病試驗(yàn)（VADT）證實(shí)，胰島素強(qiáng)化治療組比標(biāo)準(zhǔn)治療組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率增加了117%，心血管事件增加4倍。在VADT治療隨訪中可以看出強(qiáng)化達(dá)標(biāo)治療是以低血糖為代價(jià)的，強(qiáng)化治療組中，記錄到的低血糖（血糖＜50mg/dl）、嚴(yán)重低血糖、意識(shí)完全喪失（包括嚴(yán)重低血糖）、以及夜間低血糖發(fā)生率都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療組。低血糖能夠增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在Accord研究中，經(jīng)歷過低血糖事件的患者總死亡率為3.3%，低血糖發(fā)生率為未發(fā)生過低血糖的患者只為1.2%。不論在標(biāo)準(zhǔn)治療組，還是強(qiáng)化治療組，經(jīng)歷過低血糖事件的患者死亡率明顯高于血糖平穩(wěn)的患者。而在所有經(jīng)歷過嚴(yán)重低血糖的患者中，強(qiáng)化治療組的死亡率更高，而且主要是猝死增加。而在美國的一項(xiàng)研究中，對(duì)血糖控制良好、合并CHD的T2DM的患者進(jìn)行72小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）檢查，同時(shí)進(jìn)行Holter監(jiān)測心肌缺血情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在總共54次低血糖事件中，1O次伴隨胸痛癥狀，Holter顯示其中4次同時(shí)伴隨心電圖缺血性改變。而總共59次高血糖事件中只有1次胸痛記錄。血糖正常范圍內(nèi)的時(shí)間段中，無胸痛發(fā)作或者心電圖急性缺血性改變的記錄。另外在總共5O次血糖急劇變化事件(血糖在60min內(nèi)變化超過5．6mmol／L)中，有9次心肌缺血事件發(fā)作。CGMS檢查明確了低血糖事件以及血糖的急劇變化與心肌缺血事件明確相關(guān)。

 

　　隨著對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的深入,最佳的血糖控制不僅要A1c達(dá)標(biāo),而且還要減輕糖尿病患者的血糖波動(dòng)。這就要求在治療藥物的選擇上要兼顧降低高血糖和減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，將糖尿病患者血糖波動(dòng)降到最低。

 

 

 

　　新診斷2型糖尿病的患者胰島β細(xì)胞缺陷突出,受高血糖的抑制作用較為明顯,而持續(xù)高血糖可增加細(xì)胞內(nèi)的糖含量,產(chǎn)生糖毒性,損害葡萄糖的氧化過程和葡萄糖信號(hào)傳導(dǎo),減少胰島素分泌,長期高血糖,還降低胰島素基因表達(dá),促使胰島β細(xì)胞凋亡,使胰島素分泌更加不足,血糖持續(xù)增高導(dǎo)致β細(xì)胞功能損害更加嚴(yán)重,直至β細(xì)胞功能衰竭，對(duì)胰島β細(xì)胞功能保護(hù)的重要性就不言而喻了。有學(xué)者對(duì)553名未患糖尿病的男性進(jìn)行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)，檢測血糖及胰島素濃度，其中466例男性同時(shí)檢測C肽水平，結(jié)果證實(shí)，胰島β細(xì)胞功能隨空腹血糖升高而降低，當(dāng)空腹血糖達(dá)5.0-5.4mmol/L，第一時(shí)相胰島素的分泌下降約68-73%，并提示胰島素一相分泌受損，而當(dāng)餐后2h血糖達(dá)到正常值的上限時(shí)，β細(xì)胞功能已開始下降。

 

　　UKPDS研究中證實(shí)，2型糖尿病患者的強(qiáng)化治療發(fā)生微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯小于常規(guī)治療組的患者。而后對(duì)強(qiáng)化治療組的2型糖尿病患者進(jìn)行十年隨訪，從1997年至2007年，將患者分為三組，2118例磺脲類藥物或胰島素治療組，880例常規(guī)治療組和279例二甲雙胍治療組，在十年后總死亡率為44%，失訪率為3.5%。結(jié)果證實(shí)盡管組間A1c的差異在開始隨訪的一年已經(jīng)消失，但微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)、心肌梗死和猝死事件及全因死亡率在十年的隨訪中是持續(xù)下降的，肥胖患者在二甲雙胍治療后也是不斷受益的。這些發(fā)現(xiàn)也提示“代謝記憶”效應(yīng)與早期良好的血糖控制是相關(guān)的。國內(nèi)一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的研究，選取382名年齡在25-70歲的初診2型糖尿病患者，空腹血糖水平為7.0~16.7mmol/L，進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。早期強(qiáng)化胰島素治療可采用一日多次注射胰島素(每餐前使用短效胰島素或超短效胰島素類似物,聯(lián)合睡前中效胰島素或超長效胰島素類似物)或使用胰島素泵[初始劑量一般為0.3~0.8U/(kg?;d)。治療中需監(jiān)測血糖控制情況及是否出現(xiàn)低血糖(包括低血糖癥狀監(jiān)測),強(qiáng)化治療療程是2周,血糖控制后再維持治療2周后停用胰島素治療。之后通過監(jiān)測血糖決定是否需要使用口服藥。若患者血糖仍控制良好,則繼續(xù)停藥觀察。若患者空腹血糖>7.0mmol/L或餐后2小時(shí)血糖>10.0mmol/L,1周后復(fù)查,若仍為此水平,則按照國際糖尿病聯(lián)盟-亞洲-西太平洋地區(qū)指南給予患者口服降糖藥或胰島素治療。

 

　　研究最終指出,新診斷2型糖尿病早期強(qiáng)化胰島素治療由于血糖達(dá)標(biāo),胰島細(xì)胞負(fù)荷小,胰島功能衰退減慢，慢性并發(fā)癥發(fā)生率低，改善機(jī)體的代謝狀況,延緩病程，因此是非常有益的。因此，早期降糖治療對(duì)遠(yuǎn)期胰島功能保護(hù)有積極影響。早期積極治療，持續(xù)血糖達(dá)標(biāo)，可以減緩β細(xì)胞的衰減速度，解除糖毒作用，減少脂代謝紊亂帶來的損害，延緩并發(fā)癥的發(fā)生，使患者早期收益。因此，新診斷的2型糖尿病只要不發(fā)生低血糖，血糖控制的目標(biāo)要盡量接近正?；?，A1c最好達(dá)6.5%，甚至可達(dá)6.0%。

 

　　三．長期控制血糖—改善“代謝記憶”效應(yīng)，糾正血管毒性作用

 

　　在Pima印第安人35歲以上糖尿病患者的縱向調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程﹤5年的患者心血管事件死亡率﹤1%，病程在10-15年的患者，死亡率在3.8%，病程﹥15年的患者死亡率在7%左右。這說明糖尿病患病的持續(xù)時(shí)間與心血管事件的危險(xiǎn)度成正比。因次，病程越長，對(duì)糖尿病的并發(fā)癥影響越大。血糖控制必須保持長期穩(wěn)定，才能消除代謝記憶效應(yīng)。

 

　　代謝記憶效應(yīng)的Brownlee假說認(rèn)為，高血糖條件下線粒體可以使細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）生成增多，而活性氧簇可單獨(dú)或與血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮相互作用，使DNA單鏈斷裂，進(jìn)而活化聚ADP-核苷酸聚合酶，后者通過對(duì)3-磷酸甘油醛脫氫酶進(jìn)行修飾使其活性下降，從而激活引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的4大機(jī)制：多元醇通路活性增高、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成增多、蛋白激酶C(PKC)激活、己糖胺通路活性增強(qiáng)。葡萄糖對(duì)血管的毒性作用表現(xiàn)在細(xì)胞外，會(huì)導(dǎo)致滲透壓、血液流變學(xué)、凝血異常，直至內(nèi)皮功能損傷，炎癥反應(yīng)；在細(xì)胞內(nèi)，直接與蛋白，脂膜，基因相互作用，間接作用與糖代謝產(chǎn)物，最終都形成糖基化終產(chǎn)物，損傷內(nèi)皮功能，發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病心血管并發(fā)癥。隨著皮膚自發(fā)熒光值的上升，患者死亡率顯著上升。皮膚自發(fā)熒光是AGE積累的結(jié)果，常與冠心病死亡率相關(guān)，并為臨床信息提供重要的危險(xiǎn)評(píng)估。

 

　　在早期，有效的2型糖尿病管理可以減少早期治療的失敗的危險(xiǎn)，聯(lián)合口服藥治療可以使血糖得到較快控制。積極血糖控制的措施包括著眼于糖尿病病理機(jī)制的，及時(shí)有效的聯(lián)合治療，采取全盤，多學(xué)科的方法，提高患者對(duì)2型糖尿病的理解力。在VADT研究中，患者由于持續(xù)10年時(shí)間血糖未達(dá)標(biāo)，繼續(xù)糖尿病的自然病程進(jìn)展，A1c已長期進(jìn)展至9.4%，在十年后再進(jìn)行規(guī)范治療，將A1c維持在7%以下，持續(xù)5年的強(qiáng)化血糖控制，不僅對(duì)大血管并發(fā)癥無改善，而且對(duì)微血管并發(fā)癥也無效。由于機(jī)體的“代謝記憶”效應(yīng)，已經(jīng)在體內(nèi)埋下了已發(fā)芽的并發(fā)癥的種子。另一個(gè)難題，在機(jī)體血糖代謝障礙到糖尿病發(fā)展的過程中，心血管事件和微血管并發(fā)癥的相對(duì)危險(xiǎn)度是急劇上升的。所以在糖尿病的治療中，要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和收益率，制定個(gè)體化治療方案，還要考慮到降糖藥和低血糖之間的處理。在血糖代謝障礙階段，目標(biāo)在于盡可能恢復(fù)胰島功能，考慮病理生理基礎(chǔ)及早處理心血管危險(xiǎn)因素。

 

　　四．有效控制血糖—減少血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者依從性

 

　　隨著A1c的升高，2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)也在升高，由高到低依次為視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變和微量白蛋白尿。早在上世紀(jì)90年代末的研究就已證實(shí)，不存在減少并發(fā)癥的糖閾值，任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)，在A1c每減少1%時(shí)，微血管的事件降低37%，大血管的事件降低14%。高糖狀態(tài)下，包括血管在內(nèi)的許多組織的多元醇代謝活躍，使細(xì)胞內(nèi)山梨醇、果糖過度堆積，引起細(xì)胞水腫；高糖產(chǎn)生的終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)與組織細(xì)胞表面特異性受體和非特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，影響細(xì)胞和基膜增殖、血管收縮及局部血栓形成；高糖情況下，血管細(xì)胞糖酵解中間產(chǎn)物三磷酸甘油醛的增多，經(jīng)?；铣啥８视停M(jìn)而激活蛋白激酶C（PKC）通路；此外高糖狀態(tài)下，氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)，反應(yīng)氧產(chǎn)物(ROS）增多，而拮抗應(yīng)激損傷的多二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)減少，以上諸多因素都會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致糖尿病微血管病變。因此，2型糖尿病一經(jīng)診斷，應(yīng)使用合理的治療方案，使A1c降至6.5%以下，并長期維持，這才是有效的降糖。

 

　　關(guān)于糖尿病醫(yī)療費(fèi)用方面，國外研究選取保健組織（HMO）4年以上的成年糖尿病患者3017名，評(píng)估3年費(fèi)用，在$10,439至$44,417之間，包括無合并癥或有心臟病或有高血壓的患者，通過統(tǒng)計(jì)分析，得出結(jié)論，認(rèn)為A1c從7%開始每上升一個(gè)百分點(diǎn)，醫(yī)療費(fèi)用上升驚人。一個(gè)A1c值為6%的患者，A1c數(shù)值連續(xù)上升，每升高1%，導(dǎo)致費(fèi)用上升4,10,20,and30%.所以A1c值的升高，將會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用成倍增加。國內(nèi)的關(guān)于糖尿病患者住院費(fèi)用的回顧性分析顯示，糖尿病伴大血管并發(fā)癥患者單次平均住院費(fèi)用為16100.24元；糖尿病伴微血管并發(fā)癥患者單次平均住院費(fèi)用為13420.46元；糖尿病伴大血管、微血管并發(fā)癥患者單次平均住院費(fèi)用為21817.06元；無并發(fā)癥的糖尿病患者單次平均住院費(fèi)用僅僅為9181.01元。由此可見,影響糖尿病單次住院費(fèi)用的關(guān)鍵因素是糖尿病并發(fā)癥的個(gè)數(shù),有并發(fā)癥的患者其平均治療費(fèi)用明顯高于無并發(fā)癥的患者,隨著并發(fā)癥的增多,費(fèi)用呈線形增加。

 

 

　　在以往的糖尿病治療模式中，首先干預(yù)生活方式，控制飲食和加強(qiáng)鍛煉，其次服用單藥治療，再次聯(lián)合用藥，還無法使血糖達(dá)標(biāo)才使用胰島素治療。這顯然不利于對(duì)患者胰島β細(xì)胞功能的早期保護(hù)，不利于血糖的長期控制達(dá)標(biāo)，不利于防治糖尿病的各種并發(fā)癥。而這種治療模式也存在諸多問題，最嚴(yán)重兩個(gè)問題一是分階段治療方法常導(dǎo)致長期的血糖控制不穩(wěn)定，二是單藥治療不能應(yīng)對(duì)2型糖尿病的雙重?fù)p害。聯(lián)合用藥可使每單藥的用藥劑量減少，避免了因用藥劑量過大帶來的副作用。將作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)用，它們彼此可以取長補(bǔ)短，提高降糖作用，減輕或抵消副作用。最重要的是有助于減輕胰島素抵抗，保護(hù)和改善胰島B細(xì)胞的功能和延緩胰島功能的衰退，有助于長期保持對(duì)血糖的良好控制。

 

　　目前的證據(jù)表明，單藥治療，預(yù)期A1c的降低值在0.5-1.5%之間浮動(dòng)。不同類的藥物在降低血糖水平方面確實(shí)效力不同，選擇治療藥物時(shí)其使血糖達(dá)標(biāo)及維持達(dá)標(biāo)的能力是非常重要的。2008年ADA會(huì)議上公布的Steno-2研究入選160例伴有持續(xù)性微量蛋白尿的糖尿病患者，平均55歲，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組（嚴(yán)格控制血糖并應(yīng)用血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、阿司匹林及降脂藥物）和常規(guī)治療組，平均治療期為7.8年，結(jié)果證實(shí)聯(lián)合用藥（強(qiáng)化治療組）對(duì)于2型糖尿病患者無論是血管并發(fā)癥、全因死亡率還是并發(fā)冠心病的死亡率都是明顯下降的，并且患者可以持續(xù)有效地收益。

 

 

　　2型糖尿病合并癥的危險(xiǎn)因素包括A1c>7%,蛋白尿，高血壓LDL>130mg/dl,HDL<35mg/dl,甘油三脂>200mg/dl，BMI>30Kg/m2,吸煙。

 

　　為了延緩和防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，早發(fā)現(xiàn)和如何改變上述大血管病變的危險(xiǎn)因素是同等重要的。在過去50年中大范圍發(fā)展的肥胖問題，已經(jīng)成為公眾的健康問題受到越來越多的關(guān)注。一項(xiàng)通過早期實(shí)施ACC/AHA指南中對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛病人進(jìn)行快速風(fēng)險(xiǎn)分層能夠降低心血管疾病不良結(jié)局的發(fā)生率的研究，最終分析111，847名非ST段抬高型心?；颊?，指出BMI和初發(fā)心梗年齡有著密不可分的聯(lián)系。初發(fā)非ST段抬高型心梗患者BMI≤18.5kg/m2和BMI＞40kg/m2年齡分別為74.6±14.3和58.7±12.5.根據(jù)BMI水平不同，心梗早發(fā)年齡也不相同。BMI在25-30，30.1-35，35.1-40,＞40這四個(gè)范圍內(nèi)時(shí)，心梗發(fā)生年齡分別提前3.5，6.8，9.4，12歲。這充分說明肥胖可以過早的引發(fā)非ST段抬高型心梗。肥胖同時(shí)也是心血管問題的危險(xiǎn)因素，肥胖治療手術(shù)可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和事件。JohnA等人對(duì)197例接受肥胖手術(shù)的病人的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，手術(shù)組其反應(yīng)心血管事件的Framingham風(fēng)險(xiǎn)積分降低了3%。對(duì)其患心血管疾病的PROCAM前瞻性的風(fēng)險(xiǎn)研究表明其風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)由4.1%降至2.0%，而對(duì)照組由4.4%降至3.8%。此研究表明，接受肥胖手術(shù)能夠降低心血管事件的遠(yuǎn)期發(fā)生率。

　　由于2型糖尿病具有多因素的本，治療上也要多管齊下。生活方式的干預(yù)尤為重要。始于1986年的中國大慶糖尿病預(yù)防20年研究,隨機(jī)納入了中國大慶市577例IGT患者,分別進(jìn)入對(duì)照組或生活方式干預(yù)組(接受飲食、運(yùn)動(dòng)或飲食加運(yùn)動(dòng)的干預(yù))。進(jìn)行為期6年的生活方式干預(yù)并跟蹤隨訪14年。在干預(yù)期內(nèi),與對(duì)照組相比,綜合生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)生率降低51%;在干預(yù)期結(jié)束后,到隨訪終點(diǎn)時(shí),干預(yù)組糖尿病發(fā)生率仍比對(duì)照組低43%。干預(yù)組發(fā)生糖尿病的時(shí)間比對(duì)照組晚3.6年。研究說明生活方式干預(yù)對(duì)糖尿病的預(yù)防有較為長期和穩(wěn)定的效果。對(duì)照組93%都發(fā)展成糖尿病患者,在20年間死亡率為25%,而即使是干預(yù)組患者,在20年間也有80%發(fā)展成了糖尿病患者。因此,生活方式干預(yù)可能需要更早開始、持續(xù)更長時(shí)。目前確認(rèn)有效治療包括：

 

　　①控制血糖，當(dāng)A1c每下降1%，微血管疾病下降30%；

 

　?、诳刂蒲獕海?/strong>每100百萬血壓控制良好的糖尿病患者中，微血管疾病下降24%；