2007年5月，Nissen醫(yī)生等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了對多個臨床試驗數(shù)據(jù)進行薈萃分析的結(jié)果，提出目前廣泛用于2型糖尿病患者的馬來酸羅格列酮的心臟安全性問題。該文章及其隨后引發(fā)的一系列反應(yīng)引起了醫(yī)務(wù)界和糖尿病患者對馬來酸羅格列酮藥物安全性的廣泛關(guān)注。為了給廣大醫(yī)務(wù)工作者提供更多的與此相關(guān)的信息，本文就該事件的背景和發(fā)展進行簡要的介紹和討論。
針對病因：胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物承載希望
2型糖尿病是驅(qū)動目前世界性糖尿病流行的主要糖尿病類型。流行病學(xué)研究顯示，生活方式改變所引起的肥胖和超重是導(dǎo)致糖尿病流行的主要病因。病理生理學(xué)研究顯示，肥胖和超重導(dǎo)致高血糖的主要機制是與之相關(guān)的胰島素抵抗和β細胞分泌胰島素的缺陷。胰島素抵抗不但與高血糖相關(guān)，還與其他心血管疾病危險因子如血壓增高、血脂代謝紊亂和炎癥狀態(tài)的形成相關(guān)。
因此，2型糖尿病患者不但具有主要由高血糖所導(dǎo)致的微血管并發(fā)癥發(fā)生的高危險性，還具有心血管疾病發(fā)生的高危險性。2型糖尿病還是一種進展性疾病，隨著β細胞功能的逐漸衰竭，糖尿病患者的高血糖會逐漸惡化，這給糖尿病的長期控制提出了非常大的挑戰(zhàn)。
既往臨床研究顯示，早期開發(fā)的口服降糖藥物不具有長期維持血糖控制的能力，隨著糖尿病病程的增加，多數(shù)2型糖尿病患者需要使用胰島素控制血糖。不幸的是，雖然胰島素是一種強大的降血糖藥物，但是因為
注射入體內(nèi)的胰島素不能根據(jù)體內(nèi)血糖的變化而調(diào)控其在體內(nèi)的合適濃度，接受胰島素治療患者的血糖控制并不令人滿意。此外，
體重增加和反復(fù)發(fā)生的低血糖也成為胰島素治療所帶來的新問題。
多少年來，人們期望著能夠在進一步了解糖尿病病因?qū)W的基礎(chǔ)上開發(fā)出能夠?qū)μ悄虿〉牟∫蛴懈噌槍π缘乃幬?，從而能減緩糖尿病的進程和減少并發(fā)癥發(fā)生危險。
糖尿病新藥物開發(fā)在經(jīng)歷了多年的沉寂之后，上世紀(jì)90年代末期開發(fā)出來的胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZD)給2型糖尿病的控制帶來了新的希望，因為該類藥物能夠顯著改善人類胰島素抵抗，并且在動物實驗中，有顯著延緩糖尿病病程進展和保護β細胞功能的作用。人們將延緩人類2型糖尿病自然病程進展，從而使糖尿病得到更好控制的希望寄托于該類藥物。因胰島素抵抗是糖尿病大血管病變的重要危險因素，人們還希望，通過改善胰島素抵抗來改善大血管病變的結(jié)局。
在過去的10年中，學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)對TZD傾注了前所未有的熱情。由公共機構(gòu)和制藥企業(yè)投入巨大的人力和物力所進行的大型臨床試驗試圖對TZD的下列藥理作用進行考察：①TZD能否
預(yù)防糖尿病；②TZD能否延緩2型糖尿病的進展；③TZD是否有獨立于降糖作用之外的改善糖尿病大血管病變結(jié)局的作用。
不負眾望：噻唑烷二酮類藥物顯示出色療效
過去的幾年中，相繼公布的幾項大型臨床試驗顯示：
1.TZD可以顯著延緩糖尿病前期向糖尿病的進展。例如，2006發(fā)表的DREAM研究顯示，與安慰劑相比，馬來酸羅格列酮可以使糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險下降60%。DPP試驗第一年的分析也顯示，與安慰劑相比，曲格列酮使糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險下降75%。而采用阿卡波糖和二甲雙胍進行的糖尿病前期干預(yù)試驗顯示，上述兩種藥物可使糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險分別下降25%和31%。因此，在目前已經(jīng)被評價的干預(yù)糖尿病前期的藥物中，TZD的干預(yù)效果最強。
2.ADOPT試驗顯示，在新診斷的2型糖尿病患者中，與格列本脲和二甲雙胍相比，馬來酸羅格列酮長期控制血糖的能力最強。
3.鹽酸吡格列酮可能有心血管保護作用。Proactive研究的次級終點分析顯示，對于具有心血管病變高危險性的2型糖尿病患者，鹽酸吡格列酮可以改善包括心梗、卒中和死亡在內(nèi)的復(fù)合臨床終點。
藥物安全性：使人們對TZD的使用更加嚴格
正當(dāng)人們對第一個上市的TZD類藥物——曲格列酮的強大降糖作用感到欣慰時，對該藥物上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，該藥有可導(dǎo)致肝功能衰竭的嚴重肝毒性，為此，該藥物被停止在臨床使用。
雖然人們對后來相繼上市的TZD類藥物馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮是否有類似曲格列酮的肝毒性心有余悸，但無論是在臨床試驗還是在上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測中，均沒有發(fā)現(xiàn)這兩種藥物的肝毒性。但是，水鈉潴留、體重增加等副作用卻和曲格列酮相似。在早期的小樣本臨床試驗和上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測中，還發(fā)現(xiàn)在使用上述兩種藥物的糖尿病患者中，與水鈉潴留相關(guān)的充血性心衰的發(fā)生率明顯增高。
隨后，在糖尿病前期患者中進行的DREAM試驗和在糖尿病患者中進行的2個大型臨床試驗也肯定了這一發(fā)現(xiàn)。服用TZD有發(fā)生心衰的危險性的警告也在馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮的產(chǎn)品說明書中明確列出。藥物說明建議，心功能分級為紐約心臟聯(lián)盟(NYHA)Ⅲ和Ⅳ級的患者禁用該藥。
去年，研究人員對ADOPT的研究數(shù)據(jù)進行分析時，意外地發(fā)現(xiàn)，與格列本脲和二甲雙胍治療組相比，馬來酸羅格列酮治療組發(fā)生肢體骨折的危險性明顯增高。隨后，對有關(guān)鹽酸吡格列酮的數(shù)據(jù)的分析也發(fā)現(xiàn)，使用該藥的患者有骨折發(fā)生危險增加的趨勢。雖然這一發(fā)現(xiàn)有待進一步研究證實，但從保護患者的利益出發(fā)，生產(chǎn)馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮的制藥公司均向醫(yī)生發(fā)出了警告信。
薈萃分析：引發(fā)對羅格列酮是否有心臟保護作用的重新審視
2007年，Nissen等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇對多項馬來酸羅格列酮臨床試驗進行薈萃分析的文章，該文章及其隨后引發(fā)的一系列反應(yīng)使人們對新上市藥物的安全性評價進行了進一步的反思和討論。
Nissen等對涉及27843例2型糖尿病患者的42項雙盲、隨機分組、對照臨床試驗進行的系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)：與服用安慰劑或其他降糖藥物的對照組相比，服用羅格列酮組心肌梗死(MI)的比值比為1.43(95%可信區(qū)間為1.03～1.98，P=0.03)，心血管性死亡比值比為1.64(95%可信區(qū)間為0.98～2.74，P=0.06)。在這些臨床試驗中，多數(shù)為短期(24周以上)、以評價藥物降糖效果為目的試驗。
此外，早在2006年8月，研制和生產(chǎn)馬來酸羅格列酮的葛蘭素史克公司已向FDA提交了他們自己對可能與Nissen等分析的樣本有部分重疊的42項絕大多數(shù)為短期(6個月)、雙盲、隨機對照臨床試驗所做的薈萃分析的結(jié)果，該分析提示，短期服用羅格列酮與心臟疾病的發(fā)病風(fēng)險增加30%相關(guān)。
在上述薈萃分析中，雖然得出了有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，但是，這些分析所具有的內(nèi)在缺陷決定了目前的研究結(jié)果的非確定性。換言之，在上述分析中所獲得有關(guān)馬來酸羅格列酮可能會導(dǎo)致心梗發(fā)生危險增加的信號的真?zhèn)紊杏写龑ｉT設(shè)計的臨床試驗或?qū)Ω髽颖镜呐R床試驗的薈萃分析來加以鑒定。上述薈萃分析在方法學(xué)上所存在的缺陷包括：
1.所分析數(shù)據(jù)多來自于小樣本、短期和不以評價心血管安全性為研究終點的臨床研究。
2.因分析未利用原始資料，無法對服藥時間和事件發(fā)生相關(guān)性的因果關(guān)系進行分析。
3.所涉及的各項獨立的臨床研究中，缺乏對心肌梗死的統(tǒng)一定義和中心性的判斷方法。
4.因心血管事件是2型糖尿病常見的伴發(fā)癥，因此，與其他專門考察藥物對心血管影響的臨床試驗所預(yù)設(shè)的事件數(shù)相比，這些分析中總的心血管和死亡事件的發(fā)生數(shù)較低(如Nissen文中心血管事件總數(shù)為158例，死亡事件總數(shù)為61例)。而觀察降壓藥對心血管影響的ASCOT研究所預(yù)設(shè)的事件數(shù)為1150例主要終點事件。
5.該分析入選的大部分研究的隨訪時間僅在24～52周左右，觀察糖尿病、心血管疾病等慢性進展性疾病的臨床結(jié)局，觀察時間僅短短幾十周并不足以得出有確切把握度的肯定性結(jié)論。例如，研究降脂藥物對2型糖尿病患者心血管事件影響的FIELD研究的隨訪時間為5年；另一項研究TZD藥物吡格列酮對心血管影響的Proactive研究的隨訪時間為3年。
實際上，專門設(shè)計用于考察馬來酸羅格列酮是否有心臟保護作用的臨床試驗RECORD(TheRosiglitazoneEvaluatedforCardiacOutcomesandRegulationofGlycemiainDiabetes)研究正在進行中。該研究于2001年4月開始入選受試者，目前已經(jīng)有4458例2型糖尿病患者被隨機分組接受隨訪。其中2220例患者被隨機分配接受羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合治療，2227例患者被隨機分配接受磺脲類藥物和二甲雙胍聯(lián)合治療(對照組)。該研究的主要研究終點為各種心血管事件所導(dǎo)致的住院和死亡。該研究的預(yù)計結(jié)束時間是2008年。
在Nissen等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的文章引起學(xué)術(shù)界和公眾對馬來酸羅格列酮心臟安全性的擔(dān)心之后，為了進一步提供有關(guān)馬來酸羅格列酮安全性的資料，RECORD的研究者對該研究中平均隨訪3.75年的臨床試驗數(shù)據(jù)進行了中期分析，并將分析結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
該中期分析的結(jié)論是：①目前尚無法對馬來酸羅格列酮對研究終點的影響下結(jié)論；②在分析中沒有發(fā)現(xiàn)馬來酸羅格列酮增加心血管疾病所導(dǎo)致的死亡或所有原因所導(dǎo)致死亡的證據(jù)；③馬來酸羅格列酮增加心衰發(fā)生危險；④目前尚無足夠數(shù)據(jù)評價馬來酸羅格列酮對心梗的影響。值得強調(diào)的是，由于該中期分析所評估的數(shù)據(jù)沒有達到研究預(yù)先設(shè)定的在觀察時間內(nèi)應(yīng)得到的數(shù)據(jù)量，因此，尚缺乏足夠把握度對馬來酸羅格列酮心臟安全性進行肯定性評價。
2006年，為期6年的ADOPT研究結(jié)果發(fā)表。該研究納入4351例2型糖尿病患者，他們被隨機分配到三種口服降糖藥治療組。該研究的主要目的是，采用隨機分組的設(shè)計比較包括馬來酸羅格列酮在內(nèi)的口服降糖藥物的單藥治療有效性。該研究的次級終點分析顯示，馬來酸羅格列酮組的心血管疾病和死亡發(fā)生危險與已被證實的具心臟保護作用的二甲雙胍組相似。
在一項為期4年的隨機分組、雙盲、雙模擬、安慰劑對照糖尿病前期干預(yù)研究中，研究者采用雷米普利和馬來酸羅格列酮作為干預(yù)手段。該研究中，分別有2635例和2634例糖尿病前期患者被隨機分配到馬來酸羅格列酮組和安慰劑組。該研究的主要終點是糖尿病的發(fā)生。對次級終點的分析顯示，與服用安慰劑者相比，服用羅格列酮者的復(fù)合心血管事件比值比為1.37(95%可信區(qū)間為0.97～1.94，P=0.08)。
最近剛剛發(fā)表的對保險公司數(shù)據(jù)庫中樣本量為33363例2型糖尿病患者隊列為期36個月的隨訪分析顯示，馬來酸羅格列酮與心血管事件的關(guān)聯(lián)程度位于二甲雙胍和磺脲類藥物之間。既往的研究提示，磺脲類藥物對心臟的影響是中性的，而二甲雙胍對心臟是有保護性作用的。該研究結(jié)果提示，馬來酸羅格列酮即使對心臟沒有顯著的保護性作用，但至少對心臟的作用是中性的。
羅格列酮的藥物安全性問題：我們該如何對待
鑒于Nissen等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的文章引起學(xué)術(shù)界和公眾對馬來酸羅格列酮心臟安全性的擔(dān)心，國際上多個藥物管理機構(gòu)和學(xué)術(shù)組織均及時發(fā)表了他們對該問題的立場和給患者的建議，如美國食品與藥物管理局(FDA)表示：“FDA注意到與文迪雅(馬來酸羅格列酮)相關(guān)的安全性問題。一項對控制性臨床試驗的薈萃分析顯示，服用文迪雅的病人心臟缺血事件和心臟相關(guān)死亡發(fā)生的危險性明顯增加。但是，來自其他已發(fā)表和尚未發(fā)表的文迪雅長期臨床研究數(shù)據(jù)在文迪雅對缺血性心臟病的風(fēng)險的影響方面則顯示了相反的證據(jù)。目前，F(xiàn)DA正在對所有可應(yīng)用的數(shù)據(jù)進行進一步分析。在未全面考慮其他相關(guān)研究的情況下，F(xiàn)DA目前對該研究所報告的心血管事件增加的臨床意義無法肯定；
心肌缺血事件在目前的文迪雅說明書里已被列入安全警告部分；FDA目前還不知道其他已獲批準(zhǔn)的同類藥物或其他口服降糖藥有較輕的、相同的、還是更嚴重的風(fēng)險；將糖尿病患者轉(zhuǎn)換到其他治療也有其相應(yīng)的風(fēng)險?；谝陨显颍現(xiàn)DA將此緊急信息提供給醫(yī)生以便于他們和他們的病人能做出個體化的治療決定”。
其他的藥物管理機構(gòu)和學(xué)術(shù)組織，包括我國中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會
內(nèi)分泌學(xué)分會均發(fā)表了與FDA相類似的觀點。
馬來酸羅格列酮是一類新的降糖藥物，因其服藥方便(每日1次)和有良好的控制血糖效果，該藥物受到臨床醫(yī)生的歡迎，上市后在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的應(yīng)用。在美國，馬來酸羅格列酮的處方占新的開具給糖尿病患者的處方的10%。在新近發(fā)表的美國糖尿病聯(lián)合會(ADA)和歐洲糖尿病學(xué)會(EASD)高血糖治療建議中，TZD類藥物與磺脲類藥物一起被推薦為繼二甲雙胍之后的二線口服用藥。
2型糖尿病患者本身是心血管疾病的高危人群。而心血管疾病又是2型糖尿病的常見并發(fā)癥，約有70%～80%的2型糖尿病患者最終死于心血管疾病。因此，在臨床工作中，臨床醫(yī)生很難判斷正在服用馬來酸羅格列酮的患者的心臟問題是否與服用該藥物相關(guān)。因此，鑒于在目前的證據(jù)水平和各個藥品管理機構(gòu)和專業(yè)組織對該藥物心臟安全性的問題所闡述的立場，對那些正在服用馬來酸羅格列酮的患者和可能從該藥中獲得血糖控制益處的潛在藥物使用者，如果沒有心功能不全的表現(xiàn)，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的意愿和專業(yè)判斷來決定是否讓患者繼續(xù)服用該藥物或開始使用該藥物。
展望和期待
與藥物相關(guān)的罕見副作用往往在藥物上市前的小樣本臨床試驗中很難被發(fā)現(xiàn)。但是，當(dāng)藥物上市后，藥物在更廣大的人群中應(yīng)用，對藥物不良反應(yīng)的上市后監(jiān)測卻很容易發(fā)現(xiàn)罕見副作用。曲格列酮肝毒性的發(fā)現(xiàn)就是一個例子。因為肝衰竭不是2型糖尿病的并發(fā)癥，一旦在服用曲格列酮的患者中出現(xiàn)過多的肝衰竭事件，哪怕例數(shù)很少，人們也很容易建立起肝衰竭與曲格列酮使用之間的聯(lián)系。
但是，像心梗這樣在2型糖尿病患者中經(jīng)常出現(xiàn)的心血管事件，除非在服用馬來酸羅格列酮者中出現(xiàn)非常明顯的增高，否則在藥物上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測中是很難建立起服用藥物和心梗之間的因果聯(lián)系。顯然，在馬來酸羅格列酮的服用者中，出現(xiàn)令人警覺的明顯增高的心血管事件的可能性是不存在的。因為如果馬來酸羅格列酮顯著增加心血管事件發(fā)生，這種不良反應(yīng)在上市前的臨床試驗中就很容易被發(fā)現(xiàn)，該藥物也就不可能被批準(zhǔn)上市了。
正因如此，判斷馬來酸羅格列酮對心臟的影響只能依靠來自對像RECORD試驗這樣多中心、隨機分組、前瞻性、以臨床結(jié)局為終點的臨床試驗的數(shù)據(jù)分析或?qū)Χ鄠€以相同臨床結(jié)局為終點的隨機分組、控制性、前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)的薈萃分析。
“我不得將有害的藥品給予他人，也不指導(dǎo)他人服用有害藥品，更不答應(yīng)他人使用有害藥物的請求”，這段來自希波克拉底誓詞中的話，一直是醫(yī)學(xué)界和制藥工業(yè)遵循的醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。
雖然與2000年前希波克拉底行醫(yī)的時代相比，醫(yī)學(xué)已經(jīng)有了巨大的發(fā)展，但是我們對人體和疾病的了解程度還遠遠沒有達到讓我們隨心所欲地制造出控制人體代謝的藥物的境地。但是，人們從未放棄去尋找更好、更有效的手段以防治疾病的努力。在這一與疾病抗?fàn)?、征服疾病的過程中，有無數(shù)的藥物在研發(fā)過程中因為對人體有嚴重的傷害而被放棄了，人類也為此付出了生命和健康的代價。雖然動物實驗和離體實驗可以幫助我們?nèi)チ私馑幬锏挠行院桶踩?，但不能替代人體研究。治療人類疾病的藥物只能在人類中進行試驗和驗證，這是在當(dāng)前科學(xué)的水平下藥物研發(fā)的唯一出路。
雖然我們目前已經(jīng)建立了非常嚴格的藥物臨床試驗和審批程序，但是這個程序只能保證確定藥物的有效性和保證在有限的經(jīng)過嚴格篩選出來的人群中藥物的安全性。對藥物安全性的真正檢驗還需要在藥物上市后在更大的人群中去實現(xiàn)。實際上，許多藥物的禁忌證都是在藥物上市后逐漸被發(fā)現(xiàn)的。
因此，藥物上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測、進行大規(guī)模的以臨床終點為結(jié)局的臨床試驗和隊列研究，這些有組織性的評價藥物長期療效和安全性的措施，將會成為新藥開發(fā)整個過程中必不可少的環(huán)節(jié)。我們期待藥物臨床研究中新興科學(xué)(如藥物基因組學(xué)和代謝組學(xué))的應(yīng)用將在識別對藥物療效和副作用敏感的個體以及提高藥物療效和安全性方面發(fā)揮重要作用。
（實習(xí)編輯：莫蕓嬋）
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