隨著生活方式的轉變和老齡化的加劇，2型糖尿?。═2DM）成為人類社會越來越沉重的負擔，發(fā)病人數(shù)已超過2.46億并仍在迅速增加，與其相關的并發(fā)癥已成為人類排名第五位的死亡原因。嚴峻的現(xiàn)實促使我們深刻反思T2DM治療領域中長期存在的若干基本矛盾。
誰來延緩T2DM進展的腳步？
T2DM是一種慢性進展性疾病，胰島β細胞功能衰竭和內(nèi)源性胰島素分泌減少是疾病進展過程的主線。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，盡管初診患者在疾病早期就接受了積極治療以使血糖水平盡可能達標，但多數(shù)患者在10年的干預期內(nèi)血糖指標仍逐漸惡化，并最終進入胰島素依賴階段。糖尿病終點進展試驗（ADOPT）顯示，新診斷的T2DM患者采用磺脲類、二甲雙胍或噻唑烷二酮（TZD）類藥物治療，3～5年后均無法實現(xiàn)血糖達標并須改變治療方案。
上述研究提示，雖然血糖升高可能是加重β細胞負擔并導致其功能衰竭的原因之一，但維持血糖達標狀態(tài)并不足以遏制T2DM進展，患者每隔數(shù)年即須更換方案并加大治療強度，最終β細胞功能完全喪失，不得不依賴胰島素進行降糖治療。這意味著β細胞功能的衰退有其內(nèi)在原因，我們迫切需要一類在降糖同時能夠保護β細胞功能的藥物。
降糖達標與低血糖反應的矛盾為何日益突出？
降糖達標是減少糖尿病相關并發(fā)癥和死亡風險的根本要求。長期高血糖狀態(tài)會導致有害的糖基化終末產(chǎn)物生成并引發(fā)氧化應激，增加大
血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險。
隨著T2DM病程的延長和病情的進展，維持血糖達標的治療難度逐步提高，患者需要聯(lián)合使用更多、更強的降糖藥物。然而，多種降糖藥物有不同程度的致低血糖作用。并且，患者用藥劑量和時機不當、飲酒、生活規(guī)律變化等均可能引發(fā)低血糖事件。
正常人血糖＜5 mmol/L會出現(xiàn)胰高血糖素分泌增多等生理性反射以升高血糖，T2DM患者對低血糖反應的反射性保護機制受損，患者血糖低至3 mmol/L后方可通過腎上腺素分泌增加升高血糖，而逐漸強化的降糖治療又使T2DM患者的低血糖風險進一步增加。
低血糖發(fā)生率與T2DM患者的死亡和心血管風險呈正相關。一次嚴重低血糖引發(fā)的心血管事件，可能會抵消終生維持血糖在正常水平的益處。在控制糖尿病心血管危險行動（ACCORD）研究中，強化降糖組雖然獲得了更低的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，但患者的死亡率反而上升，較高的低血糖發(fā)生率可能是其重要原因之一。另外，對低血糖的恐懼會降低患者的治療依從性，為降糖達標帶來更多的困難。
基于以上原因，低血糖事件構成了T2DM治療的障礙，隨著患者病程的延長，血糖指標日益惡化，降糖治療強度逐漸增加，降糖達標和低血糖風險成為T2DM治療過程中越來越突出的一對矛盾。
胰島素分泌不足與胰島素抵抗能否同時改善？
胰島素分泌不足與胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的兩種基本病理生理學改變。對于肥胖T2DM患者，胰島素抵抗造成胰島素相對不足，反饋性增加β細胞的胰島素分泌從而加重其負荷，久而久之，造成β細胞功能衰退。對于非肥胖T2DM患者，胰島素分泌絕對不足則很可能是發(fā)病的始動因素。
在目前的降糖藥物中，二甲雙胍和TZD類藥物可以改善胰島素抵抗，但對于胰島素的分泌無明顯促進作用，胰島素促泌劑（如磺脲類和格列奈類）和外源性胰島素雖可補充內(nèi)源性胰島素分泌的不足，但對胰島素抵抗沒有明顯的改善。
對于大多數(shù)T2DM，胰島素抵抗和缺乏往往同時存在，由于缺少能同時改善這兩種病理因素的藥物，T2DM患者經(jīng)常需要聯(lián)合治療方能實現(xiàn)降糖達標，大大增加了治療的難度和復雜性。
腸促胰島激素與DPP-4抑制劑：T2DM治療的新曙光
尋找能保護β細胞且基本不發(fā)生低血糖，同時可改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗的降糖藥物，成為
內(nèi)分泌學界多年來的追求目標。
早在上個世紀60年代，生理學研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖可較靜脈輸注引發(fā)更多的胰島素釋放，提示某些內(nèi)源性物質(zhì)可在進食葡萄糖后促進胰島素分泌。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這種呈葡萄糖依賴式促進胰島素釋放的物質(zhì)是小腸內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的一類多肽激素，內(nèi)分泌學界將其命名為腸促胰島激素。
人體內(nèi)發(fā)揮主要生理作用的腸促胰島激素包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP），在它們作用下分泌的胰島素占餐后總分泌量的60%以上。兩種腸促胰島激素可與胰島β細胞和多種其他細胞表面的特異性受體結合，發(fā)揮降糖作用。
腸促胰島激素與其他胰島素促泌劑最大的不同是，僅在高葡萄糖水平下增加胰島素分泌。在低葡萄糖水平下，腸促胰島激素與β細胞表面的特異性受體結合后，僅引發(fā)鈣離子的少量內(nèi)流和胰島素的微量釋放。而在高葡萄糖水平下，β細胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）水平升高，使ATP依賴的鉀通道開放，細胞復極化延遲，腸促胰島激素與受體結合后鈣離子內(nèi)流時程延長，胰島素釋放量顯著增加。
進一步研究顯示，腸促胰島激素具有改善胰島β細胞功能和減輕胰島素抵抗的潛在作用。T2DM患者接受腸促胰島激素輸注6周后，再接受葡萄糖負荷時，C肽水平可顯著升高，且胰島素敏感性顯著升高77%，表明患者的胰島素分泌功能和胰島素抵抗狀態(tài)均有顯著改善。
在動物實驗和體外研究中，腸促胰島激素還能促進β細胞再生，維護β細胞的形態(tài)，并抑制β細胞的凋亡。
此外，腸促胰島激素還具有廣泛的胰外作用。GLP-1可延緩胃排空，長期輸注后還可作用于下丘腦的攝食中樞增加飽脹感，從而使患者減少進食。這些效應對于控制T2DM患者的體重和
熱量攝入也有積極作用。
上述生理作用使腸促胰島激素成為一種很有吸引力的治療物質(zhì)?？梢栽O想，能有效提高體內(nèi)腸促胰島激素水平的藥物很可能具有以下特性：僅在高血糖時促進胰島素分泌，基本不會引起低血糖，在改善胰島素分泌的同時可減輕胰島素抵抗，并能通過保護β細胞延緩T2DM的進展。這些作用很可能有助于解決T2DM治療領域中長期存在的若干矛盾。
然而，天然的腸促胰島激素僅能通過
注射給藥，而且會被組織中的二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，在體內(nèi)的半衰期不超過數(shù)分鐘，必須持續(xù)輸注才能起到控制血糖的作用，對于T2DM這種慢性疾病而言，這樣的給藥方式無疑會大大降低治療的可行性和依從性。
糖尿病藥物研究者找到的出路之一是研發(fā)抑制DPP-4的藥物，通過延緩內(nèi)源性腸促胰島激素的分解而提高其水平。
西格列?。╯itagliptin，商品名Januvia）是全球首個被批準用于T2DM治療的口服DPP-4抑制劑。在多項臨床研究中，西格列汀顯示出確切的降糖療效且基本沒有低血糖風險，對于胰島β細胞功能也起到了顯著的改善作用，印證了先前對DPP-4抑制劑特性的設想。
目前尚有大量臨床研究正在繼續(xù)驗證西格列汀的降糖療效、安全性及終點事件的獲益。
可以預見，以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑很有可能在未來的T2DM治療領域發(fā)揮重大作用。
（實習編輯：莫蕓嬋）
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