糖尿病新的聯(lián)合用藥方案的探索

2015-03-18 來(lái)源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：目前各種常用降糖藥的降糖機(jī)制不同，療效各異。因此，為使患者血糖早期持久達(dá)標(biāo)，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)遵循揚(yáng)長(zhǎng)避短的原則，早期聯(lián)用不同作用機(jī)制的藥物，從而實(shí)現(xiàn)血糖更快更持久的達(dá)標(biāo)。

2009年6月，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)如期閉幕，兩項(xiàng)研究（RECORD和BARI 2D）結(jié)果在會(huì)上揭曉引起了各國(guó)與會(huì)專家的普遍關(guān)注。2009年7月，葛蘭素史克公司邀請(qǐng)國(guó)際權(quán)威糖尿病專家、2008/2009 ADA學(xué)術(shù)委員會(huì)主席、美國(guó)紐約州立大學(xué)萊博維茨（Lebovitz）教授及BARI 2D的研究者、英國(guó)倫敦皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)資深會(huì)員、英國(guó)伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院史蒂文斯（Stevens）教授與數(shù)位國(guó)內(nèi)知名專家齊聚巡回講壇，就最近揭曉的大型臨床研究結(jié)果分別在上海、北京、武漢、廣州和天津與參會(huì)醫(yī)生進(jìn)行了深入交流。專家們一致強(qiáng)調(diào)，治療2型糖尿病的關(guān)鍵在于早期積極干預(yù)及持久降糖，以獲得更佳的血糖記憶效應(yīng)，從而減少微血管及大血管并發(fā)癥。同時(shí)，與會(huì)醫(yī)生通過(guò)專家們對(duì)RECORD及BARI 2D研究的進(jìn)一步解讀認(rèn)識(shí)到，對(duì)于合適的患者，羅格列酮或其與二甲雙胍的復(fù)合制劑與二甲雙胍及磺脲類比較同樣不會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。

聯(lián)合用藥的探索

控制血糖是治療糖尿病及預(yù)防并發(fā)癥的根本。然而，中國(guó)2型糖尿病的控制現(xiàn)狀還很不理想，依照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）及2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南提出的糖化血紅蛋白（HbA1C）標(biāo)準(zhǔn)，2006年我國(guó)僅26.8%的患者血糖達(dá)標(biāo)。因此，2型糖尿病的治療任重而道遠(yuǎn)，探求一種優(yōu)化的藥物治療方案是重中之重。

目前各種常用降糖藥的降糖機(jī)制不同，療效各異。就療效而言，新一代噻唑烷二酮類藥物羅格列酮可顯著改善胰島素抵抗，延緩β細(xì)胞功能衰竭，并同時(shí)作用于多種導(dǎo)致高血糖發(fā)生的致病因素。糖尿病終點(diǎn)進(jìn)展試驗(yàn)（ADOPT）及羅格列酮心血管預(yù)后評(píng)價(jià)及血糖調(diào)節(jié)研究（RECORD）均顯示，羅格列酮的降糖療效持續(xù)長(zhǎng)達(dá)5年，明顯優(yōu)于二甲雙胍和磺脲類，是目前唯一經(jīng)大型研究證實(shí)的、降糖療效最持久的口服降糖藥。就指南推薦而言，二甲雙胍是諸多指南推薦的一線治療藥物，它能提高肝臟胰島素敏感性，抑制葡萄糖生成，并有減輕體重的獨(dú)特益處。然而，二甲雙胍的降糖療效卻不盡如人意。研究顯示，應(yīng)用二甲雙胍半年至1年后血糖控制失效率為35%~50%。因此，為使患者血糖早期持久達(dá)標(biāo)，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)遵循揚(yáng)長(zhǎng)避短的原則，早期聯(lián)用不同作用機(jī)制的藥物，從而實(shí)現(xiàn)血糖更快更持久的達(dá)標(biāo)。

聯(lián)合用藥的啟示

羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍能持久控制血糖

當(dāng)前，二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的治療方案?jìng)涫荜P(guān)注，有越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)了這種聯(lián)合方案的優(yōu)越療效。研究表明，對(duì)于初治的2型糖尿病患者，羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍（文達(dá)敏）治療32周后，HbA1C水平較基線降低2.3%，顯著高于羅格列酮及二甲雙胍單藥治療（分別下降1.6%和1.8%）。與其他聯(lián)合用藥方案相比，羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍也顯示出更好的療效。

RECORD研究顯示，對(duì)于二甲雙胍治療后基線HbA1C為7.9%的患者，加用羅格列酮或磺脲類治療并隨訪5年后，二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的降糖療效更持久，HbA1C水平較基線降低0.28%，而二甲雙胍聯(lián)合磺脲類卻使HbA1C較基線升高0.01%（P<0.0001）。可見(jiàn)，羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍的降糖療效明顯優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類。近期研究證明，不良代謝記憶效應(yīng)一旦形成常無(wú)法消除。羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療能持久控制血糖，具有預(yù)防及消除不良代謝記憶的優(yōu)勢(shì)。

羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍未出現(xiàn)心血管安全性問(wèn)題

藥物安全性與療效同樣重要，會(huì)直接影響患者臨床預(yù)后。RECORD研究證實(shí)，與二甲雙胍或磺脲類相比，羅格列酮不增加心血管住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.99]，也不增加心血管死亡（HR為0.84）、心梗（HR為1.14）及卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR為0.72）。

羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍低血糖少見(jiàn)，且不增加體重

臨床實(shí)踐及研究均證實(shí)，降糖過(guò)程中低血糖的發(fā)生與預(yù)后密切相關(guān)，因此評(píng)價(jià)一項(xiàng)降糖方案的優(yōu)劣必須兼顧低血糖發(fā)生率。在各類降糖藥中，胰島素和胰島素促泌劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較大，而胰島素增敏劑羅格列酮的低血糖風(fēng)險(xiǎn)最小。

RECORD研究在證實(shí)羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍降糖療效的同時(shí)，對(duì)于兩藥聯(lián)用時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也給出了充分的證據(jù)，即羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍的低血糖發(fā)生率較二甲雙胍聯(lián)合磺脲類或羅格列酮聯(lián)合磺脲類更低（圖3）。由于很多患者在未察覺(jué)低血糖發(fā)生的情況下就出現(xiàn)了嚴(yán)重的后果，所以目前臨床所見(jiàn)的低血糖發(fā)生數(shù)目可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在起始用藥階段應(yīng)考慮給予患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的治療方案，以減少院外用藥的不良后果。

此外，羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍在治療過(guò)程中不會(huì)增加體重，進(jìn)一步保證了用藥安全。

亞劑量復(fù)方制劑有助于提高長(zhǎng)期用藥依從性

羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍能持久降糖，同時(shí)不增加心血管住院或死亡、心梗及卒中風(fēng)險(xiǎn)，且低血糖發(fā)生率低。但在臨床實(shí)踐中，由于患者服藥種類多，服藥方式不一，加之藥物不良反應(yīng)等因素，依從性難以保證，療效無(wú)法完全實(shí)現(xiàn)。

雙藥亞劑量復(fù)方制劑可減輕二甲雙胍引起的胃腸道不適，減少總體服藥次數(shù)，顯著提高依從性，是一種簡(jiǎn)便易行的選擇。

其他亮點(diǎn)一覽

縱覽整個(gè)巡回會(huì)亮點(diǎn)，不僅涉及最新循證證據(jù)的更新，更有對(duì)2型糖尿病優(yōu)化聯(lián)合治療的思考，以及對(duì)羅格列酮安全性的重新評(píng)估與認(rèn)識(shí)。講者旁征博引，與會(huì)醫(yī)生各抒己見(jiàn)，雙方達(dá)到了廣泛自由的交流與互動(dòng)。

對(duì)于羅格列酮增加骨折及心力衰竭危險(xiǎn)的安全性問(wèn)題，與會(huì)專家認(rèn)為，雖然臨床試驗(yàn)觀察到患者（尤其是女性患者）應(yīng)用羅格列酮后骨折風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但這與臨床實(shí)踐并不相符。不僅在中國(guó)是這樣，Stevens教授及Lebovitz教授在各自臨床工作中也從未發(fā)現(xiàn)用藥后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的現(xiàn)象，這可能與臨床中多使用4 mg/d有關(guān)。同時(shí)，這也是目前醫(yī)生正確選擇藥物理念的反映，即選擇合適的患者給予合適的治療。對(duì)于那些有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，Lebovitz教授認(rèn)為可以通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定其是否適合接受羅格列酮治療；就心衰而言，更要遵循上述原則。他相信臨床醫(yī)生在心衰和具有心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者中都會(huì)謹(jǐn)慎處方含羅格列酮的藥物，在用藥獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)用羅格列酮聯(lián)合利尿劑（如螺內(nèi)酯）可對(duì)抗水鈉潴留的風(fēng)險(xiǎn)，以獲得更好的預(yù)后。

隨著循證證據(jù)的不斷更新，醫(yī)生對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)也愈加全面而深入。2型糖尿病的治療應(yīng)更積極地使患者血糖達(dá)標(biāo)及持久維持，并提高對(duì)低血糖反應(yīng)及患者依從性的重視，就上述目標(biāo)而言，應(yīng)用羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍的復(fù)方制劑是兼顧療效及安全性的優(yōu)選方案。

(實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋)

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