HbA1c用于糖尿病篩查與診斷合理

 

　　在臨床實(shí)踐中，HbA1c用于篩查與診斷糖尿病具有一定的優(yōu)越性。

 

　　第一，空腹血糖（FBG）與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）均需被檢查者空腹至少8h，這一“空腹采血”的檢測(cè)要求大大減少了糖尿病的檢出率。而HbA1c檢測(cè)則無(wú)須空腹。HbA1c之于FBG的采血優(yōu)勢(shì)之一在于其僅需采取靜脈血，甚至應(yīng)用新一代的便攜式檢測(cè)儀，經(jīng)毛細(xì)血管采血即可，無(wú)需禁食。第二，短期生活方式的改變不會(huì)影響HbA1c的檢測(cè)結(jié)果。在就診前數(shù)天或數(shù)周的短期節(jié)食或運(yùn)動(dòng)會(huì)顯著影響FBG與OGTT的檢測(cè)，而HbA1c則準(zhǔn)確地反映了相對(duì)較長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)（2~3個(gè)月）的平均血糖水平。第三，HbA1c反映了患者血糖在一段時(shí)間內(nèi)的平均水平，研究血糖控制與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)性的多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均無(wú)一例外地使用了HbA1c來(lái)評(píng)估血糖水平。根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，HbA1c是與糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病以及糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)性最好的檢測(cè)指標(biāo)。第四，HbA1c廣泛應(yīng)用于評(píng)估糖尿病患者的血糖控制水平，為臨床醫(yī)師所熟悉。在一些不具備HbA1c檢測(cè)條件的偏遠(yuǎn)落后地區(qū)，可考慮推廣便攜式HbA1c檢測(cè)儀。

 

　　HbA1c的檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較高，但相對(duì)現(xiàn)有糖尿病的診斷需同時(shí)檢測(cè)空腹血糖和餐后2h血糖，加之時(shí)間的限制，再考慮到其對(duì)糖尿病微血管以及大血管并發(fā)癥獨(dú)特的預(yù)測(cè)價(jià)值，HbA1c無(wú)疑是性價(jià)比最具優(yōu)勢(shì)的檢測(cè)指標(biāo)。一些臨床少見(jiàn)的情況（如進(jìn)展迅速的1型糖尿?。?，HbA1c可能無(wú)法“趕上”急性血糖變化的速度，此時(shí)應(yīng)根據(jù)癥狀及血糖來(lái)診斷糖尿病，盡管其HbA1c未達(dá)到糖尿病診斷水平。

 

 

　　診斷糖尿?。阂?.5%為切點(diǎn)，特異性和敏感性最高

 

 

 

　　與HbA1c相比，F(xiàn)BG變異性較大。Petersen等發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)體的FBG的日間變異約12%~15%，而HbA1c的變異僅1.9%。Sacks等報(bào)道，同一個(gè)體的HbA1c隨不同檢測(cè)時(shí)間的變異小于2%，而FBG的變異約4%。FBG的個(gè)體變異約13.7%，加上其實(shí)驗(yàn)室變異，F(xiàn)BG測(cè)得值為126mg/dl的95%可信區(qū)間（CI）為103mg/dl～149mg/dl。Bennett等進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，就糖尿病篩查而言，HbA1c的特異性稍高于FBG，而敏感性略低。HbA1c診斷糖尿病的切點(diǎn)應(yīng)為6.1%～6.2%。2002年，Rohlfing等分析了第三次全美健康與營(yíng)養(yǎng)普查（NHANESIII）數(shù)據(jù)，計(jì)算了相對(duì)于FBG，HbA1c診斷糖尿病的敏感性與特異性，研究者認(rèn)為HbA1c診斷糖尿病的特異性較高，且方便篩查，并把HbA1c的切點(diǎn)定為6.1%。

 

　　Nakagami等評(píng)估了HbA1c與FBG診斷糖尿病的價(jià)值，結(jié)果顯示，HbA1c與FBG的ROC值幾乎等同，分別為0.856與0.902，兩者均為較好的診斷指標(biāo)。Perry等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BG較OGTT診斷糖尿病的敏感性差，若在FBG＞100mg/dl這一篩查條件的基礎(chǔ)上加上HbA1c＞6.1%，則篩查的敏感性將從45%大幅提升至61%。在NHANESⅢ研究中，Selvin等反復(fù)檢測(cè)了685名無(wú)糖尿病史受試者的FBG、糖負(fù)荷后２h血糖（P2hBG）與HbA1c，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，餐后２ｈ血糖在同一個(gè)體的變異最大（變異系數(shù)16.7%），而FBG與HbA1c則分別為5.7%和3.6%，餐后２ｈ血糖與FBG的變異性均大于HbA1c。最近，有3項(xiàng)研究探討了HbA1c對(duì)新發(fā)糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值。Edelman等隨訪了1253名退伍軍人，歷時(shí)3年余，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線HbA1c水平是糖尿病發(fā)病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。日本學(xué)者Inoue等發(fā)現(xiàn)，基線HbA1c≥5.8%的受試者，無(wú)論FBG如何，7年后被診斷糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是HbA1c低于5.8%者的兩倍。

 

　　HbA1c切點(diǎn)制定不可避免地存在人為因素。Saudek等在2008年發(fā)布的一項(xiàng)專家共識(shí)中建議，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的切點(diǎn)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)，HbA1c一次升高需重復(fù)檢測(cè)一次，如第一次HbA1c檢測(cè)明顯升高（≥7.0%），復(fù)查HbA1c一次即可確定診斷。如第一次HbA1c為6.5%～6.9%，應(yīng)進(jìn)一步查FBG或行OGTT以確認(rèn)。這樣HbA1c與一次血糖檢測(cè)（FBG或OGTT）可以在同一天完成，無(wú)需重復(fù)血糖檢測(cè)即可確診，可操作性更好、更便捷且人性化。2009年，在ADA年會(huì)上，專家組建議HbA1c≥6.5%作為診斷糖尿病切點(diǎn)具有良好的敏感性和特異性，而6.0%≤HbA1c＜６.５％可以作為糖尿病高危性的標(biāo)志。2010年，ADA首次正式批準(zhǔn)HbA1c作為糖尿病4種診斷方法中的一種，其診斷切點(diǎn)為≥6.5%。對(duì)于之前3種診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議未變。除將HbA1c的6.5%水平作為糖尿病的診斷界值外，ADA還建議HbA1c水平在5.7%~6.4%的患者應(yīng)歸類為“糖尿病高危人群”，用以取代“糖尿病前期診斷”。此5.7%的界值來(lái)自于尚未發(fā)表的資料，該資料顯示，此界值對(duì)于發(fā)現(xiàn)FBG紊亂患者的靈敏度為39%，特異性為91%。

 

　　現(xiàn)有的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用的血糖切點(diǎn)是基于血糖與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性。研究數(shù)據(jù)顯示，HbA1c與視網(wǎng)膜病變相關(guān)性不劣于FBG及OGTT2h血糖。在選擇合適的HbA1c切點(diǎn)作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，Saudek等參考了NHANESⅢ研究全體受試者的HbA1c平均值（5.17%）與標(biāo)準(zhǔn)差（SD）（0.45%），6.5%剛好略低于平均值+3SD(6.52%)。相對(duì)于現(xiàn)有的基于血糖的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，以6.5%的HbA1c為切點(diǎn)的診斷特異性為99.6%，敏感性為43%～44%，上述數(shù)值來(lái)自NHANESⅢ以及1999～2004NHANES的研究數(shù)據(jù)?；谶@兩項(xiàng)研究，采用不同HbA1c切點(diǎn)的糖尿病診斷敏感性與特異性比較詳見(jiàn)下表。6.5%的切點(diǎn)選取完全基于統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮（平均值+3SD），較基于FBG或OGTT的糖尿病診斷，該切點(diǎn)的特異性相當(dāng)高，敏感性也比較合理。

 

　　目前的專家建議為：當(dāng)HbA1c≥6.5%時(shí)可診斷糖尿病，須重復(fù)一次HbA1c檢測(cè)以證實(shí)診斷。癥狀典型的個(gè)體血糖水平≥200mg/dl（≥11.1mmol/L）時(shí)無(wú)須進(jìn)行確證試驗(yàn)；如果無(wú)法行HbA1c檢測(cè)，可采用之前推薦的診斷方法（如FBG或2HBG）。

 

 

 

　　篩查有別于診斷，前者更側(cè)重敏感性而非特異性。篩查的目的是識(shí)別出需要進(jìn)一步檢查或干預(yù)的對(duì)象，即患病者或高危人群，以利于糖尿病的預(yù)防以及高危人群的密切隨訪。糖尿病前期的人群【包括空腹血糖異常（IFG）與糖耐量異常（IGT）】進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，早期發(fā)現(xiàn)有效地干預(yù)則能明顯降低其進(jìn)展為糖尿病的危險(xiǎn)。

 

　　據(jù)Bennett等的Meta分析，HbA1c與FBG對(duì)于IFG以及糖尿病的診斷具有較好的敏感性與特異性，但是二者診斷IGT的敏感性較低，不及OGTT，OGTT是診斷IGT的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，由于OGTT相對(duì)于FBG具有耗時(shí)長(zhǎng)、價(jià)格高、依從性差和變異性大等缺點(diǎn)，臨床上更多的篩查僅檢測(cè)了一次FBG，且FBG檢測(cè)的變異性相當(dāng)大，這樣常導(dǎo)致部分IGT甚至糖尿病患者被漏診。由于FBG這一篩查指標(biāo)不夠敏感，加之患者對(duì)于OGTT的依從性較差，大量研究顯示，許多IFG者事實(shí)上已經(jīng)進(jìn)展為糖尿病卻未得到診斷。HbA1c是一個(gè)非常實(shí)用的篩查指標(biāo)。Saudek等推薦使用HbA1c的人群平均值+2SD（6.0%）作為糖尿病的篩查切點(diǎn)。基于兩次NHANES研究的數(shù)據(jù)，HbA1c≥6.0%篩查糖尿病的敏感性合理（63%～67%），特異性較高（97%～98%），從而避免了過(guò)高的假陽(yáng)性率。

 

 

　　近年來(lái)，HbA1c檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題備受關(guān)注。HbA1c檢測(cè)方法較多，導(dǎo)致檢查結(jié)果差異較大。在美國(guó)國(guó)家糖基化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)作組（NGSP）的努力下，HbA1c的檢測(cè)在世界范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)化已初見(jiàn)成效。

 

　　目前，美國(guó)超過(guò)99%的實(shí)驗(yàn)室已采用經(jīng)NGSP認(rèn)證的HbA1c檢測(cè)體系。NGSP的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)愈加嚴(yán)格，檢驗(yàn)設(shè)備制造商必須控制檢測(cè)偏倚的95%CI在0.85%之內(nèi)方能獲得認(rèn)證，該規(guī)定自2007年9月起生效。有學(xué)者認(rèn)為，可以使用HbA1c估算的平均血糖值（ADAG或eAG）來(lái)報(bào)告HbA1c的檢測(cè)結(jié)果，換算公式為：ADAG（mg/dl）=28.7×HbA1c%-46.7。將HbA1c轉(zhuǎn)換為更加直觀的平均血糖值更有利于患者對(duì)檢測(cè)結(jié)果的理解。迄今為止，NGSP標(biāo)準(zhǔn)化的HbA1c可以使用包括（%）、mg/dl（(mmol/l）、mmol/mol等多種計(jì)量單位。ADA及美國(guó)臨床化學(xué)學(xué)會(huì)均建議，在報(bào)告HbA1c的同時(shí)可以報(bào)告ADAG值，但英國(guó)和德國(guó)等國(guó)家卻不同意這一觀點(diǎn)。然而，無(wú)論HbA1c的檢測(cè)結(jié)果以何種形式表示或報(bào)告，均不會(huì)影響HbA1c應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

 

 

　　HbA1c可用于糖尿病的篩查和診斷，其與血糖聯(lián)合使用，有助提高糖尿病篩查和診斷的敏感性，也更有利于臨床實(shí)踐。HbA1c從血糖監(jiān)控指標(biāo)到診斷指標(biāo)的“轉(zhuǎn)型”，實(shí)現(xiàn)了糖尿病診斷切點(diǎn)和控制目標(biāo)的統(tǒng)一。但是ADA制定的HbA1c≥6.5%的切點(diǎn)是否適合我國(guó)還有待積累循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持，此外，HbA1c的測(cè)定技術(shù)在我國(guó)尚未完全普及和標(biāo)準(zhǔn)化，醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題也需評(píng)價(jià)。

（實(shí)習(xí)編輯：莫云嬋）