第71屆美國糖尿病學(xué)會（AmericanDiabetesAssociation，ADA）年會，于2011年6月24日～28日在加利福尼亞州圣迭戈市召開。ADA科學(xué)年會是全球最大規(guī)模的糖尿病學(xué)會議，各國的醫(yī)學(xué)專家在這一世界級高端專業(yè)學(xué)術(shù)會議上，交流糖尿病發(fā)病機(jī)制、防治重點(diǎn)、研究方向等最新成果。本屆年會的主題是“阻止糖尿病”，以鼓舞和發(fā)動民眾、志愿者、捐贈人、企業(yè)、學(xué)術(shù)組織和醫(yī)療機(jī)構(gòu)團(tuán)結(jié)起來，共同致力于改善糖尿病。年會期間，共召開160場會議、發(fā)表1600篇壁報(bào)、匯聚14000名醫(yī)生，報(bào)道了多項(xiàng)研究成果和關(guān)注熱點(diǎn)，內(nèi)容豐富、亮點(diǎn)眾多，現(xiàn)就其中主要內(nèi)容概述如下。
1、高胰島素血癥可引發(fā)糖尿病
Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)的獲得者、Boston大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)和生化學(xué)研究室主任及教授BarbaraECorkey博士，進(jìn)行了題為“高胰島素血癥—是因還是果”的演講。既往研究表明，空腹胰島素濃度隨肥胖和糖尿病進(jìn)展而逐漸升高，高胰島素血癥可使正常大鼠的糖耐量減退，降胰島素治療可以減輕體重、增加胰島素敏感性、改善糖耐量。基于上述結(jié)果，Corkey教授推測高胰島素血癥本身可能推動了肥胖和糖尿病的發(fā)生發(fā)展，并建立一個(gè)高胰島素血癥和糖尿病關(guān)系的假想模型，同時(shí)提出B細(xì)胞過度分泌胰島素，造成體內(nèi)高胰島素血癥，從而引起體內(nèi)胰島素抵抗。因此，高胰島素血癥可能是引起肥胖和糖尿病的重要原因。
為了明確哪些因素可以刺激B細(xì)胞分泌胰島素，Corkey教授研究了多種食品、添加劑、礦物質(zhì)對胰島素分泌的影響。結(jié)果證實(shí)，游離脂肪酸（freefattyacid，F(xiàn)FA）能夠增加基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌，并增強(qiáng)高糖刺激的胰島素分泌水平；單?；视王ィ╩onooleoylglycerol，MOG）濃度依賴性地增加基礎(chǔ)胰島素分泌，其可由甘油三酯/甘油二酯體內(nèi)代謝產(chǎn)生，并常被用作冰淇淋等食品的乳化劑和防腐劑；人工甜味劑能夠增加大鼠的基礎(chǔ)胰島素分泌，如糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖等；鐵可劑量依賴性地刺激大鼠胰島素細(xì)胞系和原代胰島細(xì)胞基礎(chǔ)與高糖狀態(tài)的胰島素分泌，如檸檬酸鐵、硫酸亞鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。研究表明，上述FFA、MOG、人工甜味劑和鐵等高
熱量或異質(zhì)物質(zhì)，可能是通過增加氧化還原或產(chǎn)生活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）等機(jī)制，發(fā)揮刺激基礎(chǔ)胰島素分泌的作用。對此，Corkey教授提出可采用二氮嗪治療、胃旁路手術(shù)和調(diào)脂治療等方式防治高胰島素血癥，并建議年輕研究者跳出固定思維，挑戰(zhàn)現(xiàn)有觀點(diǎn)，勇于追求自己的想法，從而開辟出新的研究領(lǐng)域[1]。
2、腸道激素及聯(lián)合治療的研究進(jìn)展
杰出科學(xué)成就獎(jiǎng)獲得者、辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院主席MatthiasHTschop博士，進(jìn)行了題為“從腸道說起—從腸道激素到聯(lián)合治療”的演講，分享了過去15年他對腸道激素及其對代謝調(diào)控作用的研究結(jié)果。Tschop博士的研究證實(shí)，腸道分泌的多重激素可以共同調(diào)節(jié)葡萄糖、能量和脂質(zhì)代謝，如胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）、胰高血糖素和Ghrelin。Ghrelin是一種由胃腸道黏膜分泌的經(jīng)下丘腦起作用的肽類物質(zhì)。但是，基于上述單個(gè)激素研發(fā)出來的藥物，往往具有一定的局限性。同時(shí)，臨床前大鼠模型的研究表明，為了避免不良反應(yīng)而將激素劑量控制在較低水平時(shí)，只調(diào)節(jié)一種激素控制肥胖、糖尿病等代謝紊亂，很難達(dá)到良好的治療效果。因此，Tschop博士提出，單獨(dú)一個(gè)分子很難同時(shí)滿足療效最大化、不良反應(yīng)最小化的需求，但可以通過對多種激素的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，以達(dá)到最佳的代謝控制水平。
Tschop博士嘗試著將幾種激素信號聯(lián)合在一個(gè)分子上，并取得了一定的成果。他首先發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑與胰高糖素激動劑聯(lián)合，可促進(jìn)肥胖大鼠減重并降低血糖，這與胃腸道外科手術(shù)的治療效果相似：GLP-1可增強(qiáng)葡萄糖代謝和減少食欲，而胰高糖素更主要的是增加能量消耗，促進(jìn)熱量下降。隨后發(fā)現(xiàn)一系列同時(shí)具有GLP-1和GIP作用的多肽，并證實(shí)它們可以促進(jìn)糖尿病和肥胖大鼠模型的減重與葡萄糖代謝。最新的成果是，Tschop博士發(fā)現(xiàn)了具有胰高糖素、GLP和GIP三重激素作用的單分子激動劑，并且證實(shí)，只要非常小的劑量，這種單分子的三重激素激動劑即可為糖尿病和肥胖患者提供更好的治療效果，并且沒有明顯的不良反應(yīng)。上述主要研究已經(jīng)在動物模型上完成，同時(shí)正在進(jìn)行探索性臨床研究和體外機(jī)制實(shí)驗(yàn)。Tschop博士進(jìn)一步表示，多重激素激動劑要想達(dá)到最佳的療效，可能還需要聯(lián)合靶向特異的大腦回路和重要的外周器官。另外，Tschop博士對腸道激素聯(lián)合胃腸道手術(shù)治療、腸道激素聯(lián)合脂肪因子治療、腸道激素聯(lián)合雌激素治療等情況進(jìn)行了分析，并提出目前全球糖尿病廣泛流行，積極探尋新的疾病管理方法非常重要[2]。
ADA/Lancet聯(lián)合論壇，與去年重點(diǎn)討論新藥研發(fā)情況不同，今年主要關(guān)注早期篩查、早期多因素強(qiáng)化干預(yù)、飲食運(yùn)動治療、糖化血紅蛋白（HbA1c）和
心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)等問題：ACTID試驗(yàn)表明，對于新診斷的2型糖尿病患者，早期強(qiáng)化飲食治療可以改善血糖控制，但飲食聯(lián)合運(yùn)動干預(yù)治療并沒有額外獲益[3]。TOPIC3研究證實(shí)，HbA1c（5.7%～6.4%）對糖尿病前期的診斷價(jià)值稍遜于空腹血糖受損，如果聯(lián)合應(yīng)用這兩項(xiàng)檢測將更有效的提高糖尿病前期診斷率；但是，對糖尿病進(jìn)展的預(yù)測價(jià)值兩者相似[4]。瑞典研究指出，平均年齡為38.6歲的1型糖尿病患者中，HbA1c值與心力衰竭發(fā)生率呈正相關(guān)，從而提示改善血糖控制可能降低心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。ADDITION-歐洲研究顯示，通過篩查確診的2型糖尿病患者中，與常規(guī)治療相比，早期多因素強(qiáng)化治療可以非顯著性地使5年心血管事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低17%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9%；另外，常規(guī)治療組患者的全因死亡率也低于既往研究，從而提示早期篩查可使2型糖尿病患者獲得更多的臨床收益[6]。除了上述四項(xiàng)研究，Lancet還發(fā)表了一篇關(guān)于2型糖尿病管理的綜述，同時(shí)提出，未來糖尿病治療藥物的研發(fā)過程中，不但要充分考慮降糖作用，還要盡可能地減少低血糖和降低體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，從而使糖尿病患者獲得更好的疾病管理和生活質(zhì)量[7]。
4、HbA1c診斷糖尿病的探討
ADA/美國臨床化學(xué)協(xié)會（AmericanAssociationforClinicalChemistry，AACC）聯(lián)合論壇，主要關(guān)注了糖尿病HbA1c診斷的相關(guān)問題。首先，學(xué)者們探討了制定糖尿病診斷切點(diǎn)的可能性，并指出，雖然多個(gè)混淆因素可以影響糖尿病診斷切點(diǎn)的制定，如正常人群的平均血糖濃度、糖尿病病程等，但是，多項(xiàng)研究均證明降低HbA1c水平可以預(yù)防或者改善微血管并發(fā)癥，因此認(rèn)為可以把HbA1c作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)。隨后，學(xué)者們討論了糖尿病診斷的檢測方法，指出基于有限的糖尿病病理生理認(rèn)識，目前的診斷方法存在一定的局限性，尚無獨(dú)特的生物標(biāo)記物以針對個(gè)體進(jìn)行診斷，并且在設(shè)定診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要考慮影響測定準(zhǔn)確性的多種相關(guān)因素，如檢測的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、變異性和精確性等。最后，學(xué)者們就HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)問題達(dá)成共識：HbA1c被推薦作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)，診斷界值為≥6.5%；為減少檢測的變異性，“美國國家HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃”將嚴(yán)格規(guī)范行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，也將進(jìn)一步規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的檢測標(biāo)準(zhǔn)。
5、胰島素治療的改進(jìn)空間
90年前，加拿大科學(xué)家Banting等發(fā)現(xiàn)并提純了胰島素，從而改變了糖尿病患者的命運(yùn)。今天，學(xué)者們借助ADA年會這一平臺，探討了胰島素治療的改進(jìn)空間。長效胰島素治療方面，Riddle教授指出，長效胰島素類似物制劑本身需要改善，并表示理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具有以下特點(diǎn)：作用持續(xù)長、藥物作用曲線平穩(wěn)、降糖作用的變異性小、有效降低HbA1c、低血糖事件少等。同時(shí)，Riddle教授表示，基礎(chǔ)胰島素的應(yīng)用方法也需要改進(jìn)，如明確治療藥物的劑量、加強(qiáng)對治療策略的依從性、控制餐后血糖等，并強(qiáng)調(diào)長效胰島素類似物治療的改進(jìn)一定是制劑本身和應(yīng)用方法的共同進(jìn)步。
Tamborlane教授指出，應(yīng)當(dāng)多措并舉以縮短短效胰島素的起效時(shí)間，同時(shí)介紹了4種縮短作用起效時(shí)間的方案：研究起效更快的胰島素制劑、暖化輸注點(diǎn)、與透明質(zhì)酸酶聯(lián)合應(yīng)用、開拓其他
注射途徑。正在研發(fā)的新型速效胰島素，可顯著縮短胰島素起效時(shí)間，但由于其尚未通過非劣效性檢驗(yàn)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，所以離上市還有一定差距。已有臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，專門為輸注點(diǎn)加溫的InsuPatch，可以縮短胰島素起效時(shí)間。透明質(zhì)酸酶分別與谷賴胰島素、賴脯胰島素或門冬胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可提高胰島素藥代和藥效動力學(xué)的響應(yīng)速度。臨床研究顯示，將比頭發(fā)還細(xì)的微型探針置入真皮內(nèi)注射胰島素，可以縮短胰島素的達(dá)峰時(shí)間。上述每種縮短胰島素起效時(shí)間的方法，都表現(xiàn)出很好的臨床潛力，但也各自存在不足。然而，通過聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種方法，可以更好的模擬生理性B細(xì)胞分泌胰島素的過程。
6、口服降糖藥失效時(shí)的用藥選擇
生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療后，血糖控制仍然不佳的2型糖尿病患者，應(yīng)該選擇GLP-1受體激動劑還是起始胰島素進(jìn)行治療，一直是學(xué)者們爭論的熱點(diǎn)。有些學(xué)者認(rèn)為，我們對胰島素的特性非常熟悉，其應(yīng)用歷史已經(jīng)長達(dá)90余年，地位得到多種指南的認(rèn)可，2008年，ADA共識聲明推薦2型糖尿病的二線治療方案即包括基礎(chǔ)胰島素方案。同時(shí)，研究證實(shí)，對應(yīng)用1～2種口服降糖藥血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者，睡前加用基礎(chǔ)胰島素并相應(yīng)調(diào)整劑量，可使60%患者的HbA1c降至7%以下，同時(shí)長效胰島素類似物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。另外，基礎(chǔ)胰島素還具有耐受性良好、治療費(fèi)用較低等優(yōu)勢。另一些學(xué)者則認(rèn)為，GLP-1
治療可以解決多項(xiàng)2型糖尿病患者存在的問題，如肥胖、胰島素抵抗、B細(xì)胞功能衰退、胰高糖素分泌過多等。而且，薈萃分析證實(shí)，與非GLP-1受體激動劑相比，GLP-1受體激動劑治療達(dá)到血糖控制目標(biāo)的相對風(fēng)險(xiǎn)為2.07；GLP-1受體激動劑治療20多周后，比胰島素治療減少患者體重4.53kg，并具有改善收縮壓、調(diào)節(jié)血脂等作用，可使糖尿病患者同時(shí)獲得多種臨床收益。
7、降糖藥物研究的最新結(jié)果
地特胰島素在有效降糖的同時(shí)，具有減少患者體重增加的特性。本屆ADA會議上，學(xué)者們探討了地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制：首先，地特胰島素增加1型糖尿病患者食欲相關(guān)等所有大腦區(qū)域的葡萄糖代謝，從而影響患者的食欲；其次，地特胰島素可以改變患者對食物的選擇，減少了蛋白質(zhì)和脂肪的攝入量；第三，體外研究證實(shí)，地特胰島素的促進(jìn)脂肪形成和脂滴積累作用弱于人胰島素；第四，地特胰島素可以改善2型糖尿病患者的脂肪分布，并使其腰圍輕度縮小；第五，地特胰島素可以降低基礎(chǔ)非酯化脂肪酸和基礎(chǔ)脂類分解。上述機(jī)制共同作用，從而促成了地特胰島素減少患者體重增加的特性[8-12]。
ADA年會報(bào)道了超長效胰島素類似物—德谷胰島素的最新研究進(jìn)展。為期1年的研究證實(shí)，接受基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素治療的1型或2型糖尿病患者中，與甘精胰島素相比，德谷胰島素在長期改善血糖控制的同時(shí)，可顯著減少夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。同時(shí)，兩項(xiàng)新發(fā)布的研究結(jié)果提示，較低的個(gè)體內(nèi)變異性和低血糖時(shí)較高的反向調(diào)整激素應(yīng)答反應(yīng)，可能是德谷胰島素減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的重要原因[15,16]。
既往研究證實(shí)，利拉魯肽具有顯著降糖、減少低血糖和體重、降低收縮壓和調(diào)整血脂等作用。本屆ADA發(fā)表的研究證實(shí)，利拉魯肽不但可使平均血糖水平從10.7mmol/L降至6.8mmol/L，還能夠使全天平均血糖波動幅度從4.55mmol/L顯著降至2.7mmol/L。另外，學(xué)者們對7項(xiàng)持續(xù)26周的研究進(jìn)行的分析證實(shí)，無或僅一種口服藥基礎(chǔ)上早期應(yīng)用利拉魯肽治療，可以更大程度地降低血糖水平、更好地改善自身B細(xì)胞的胰島素分泌能力[17,18]。
本屆ADA年會期間，雖無堪稱里程碑式的臨床研究揭曉，但會上公布的各項(xiàng)研究結(jié)果，對于完善糖尿病的防治策略，具有極為重要的參考價(jià)值，并為相關(guān)指南性文件和臨床實(shí)踐指導(dǎo)等的修訂提供了新的依據(jù)。雖然本次大會對糖尿病治療的各個(gè)方面進(jìn)行了深入探討，但還有許多問題值得各國學(xué)者進(jìn)一步研究，從而為真正“阻止糖尿病”做出貢獻(xiàn)。
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（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）
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