根據(jù)2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（ChineseDiabetesSociety，CDS）組織的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的人群中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%[1]。糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大，給家庭以及患者個(gè)人帶來(lái)了巨大的痛苦，同時(shí)也為家庭、國(guó)家以及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病復(fù)雜的發(fā)病過(guò)程使人類至今尚未找到根治的方法，但有效的血糖控制可以顯著減少或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[2]。為達(dá)到盡早、有效、持久的血糖達(dá)標(biāo)，糖尿病教育、提高患者自我血糖管理能力、生活方式指導(dǎo)以及合理的藥物治療等均至關(guān)重要。由于近年來(lái)大量有關(guān)糖尿病流行病學(xué)、診斷與治療等方面的循證醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，CDS根據(jù)最近研究成果特別是大量基于中國(guó)大陸人群的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，針對(duì)2007年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》做了大量修改和補(bǔ)充，于2011年正式發(fā)布了2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[3]。對(duì)于絕大多數(shù)2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，最終可能均需要胰島素治療以達(dá)到目標(biāo)血糖水平[4]?，F(xiàn)就新版指南中，2型糖尿病胰島素起始治療做一解讀。
1、基礎(chǔ)胰島素起始治療
2007年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（AmericanDiabetesAssociation，ADA）糖尿病治療指南確立了基礎(chǔ)胰島素在糖尿病治療中的重要地位。指南推薦，對(duì)于2型糖尿病患者，當(dāng)生活方式干預(yù)加1種口服降糖藥（OHA）血糖控制不佳時(shí)，加用基礎(chǔ)胰島素是最有效的血糖控制策略。在2007年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中也指出，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，2種或2種以上OHA治療糖化血紅蛋白（HbA1c）仍未達(dá)標(biāo)即可起始基礎(chǔ)胰島素治療。中國(guó)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能較差，胰島素抵抗相對(duì)較輕，及時(shí)啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療是符合中國(guó)2型糖尿病自身特點(diǎn)的治療策略。基礎(chǔ)胰島素不僅有效控制空腹血糖，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)血糖全面達(dá)標(biāo)；更重要的是，可最大限度保留更多β細(xì)胞功能，延緩2型糖尿病的進(jìn)展。目前臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素（neutralprotaminehagedorn，NPH）和長(zhǎng)效胰島素類似物。新版指南指出，當(dāng)口服降糖藥物不能有效地控制血糖時(shí)需加用胰島素治療。其中基礎(chǔ)胰島素仍然是OHA治療血糖控制未達(dá)標(biāo)時(shí)可以選擇的胰島素治療方案。選擇基礎(chǔ)胰島素的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，患者依從性好，對(duì)空腹血糖控制較好，低血糖相對(duì)較少。
NPH是最早用于血糖控制的基礎(chǔ)胰島素，能有效地控制空腹血糖，但由于NPH是結(jié)晶胰島素的混懸液，患者在每次
注射前都需要搖勻，其吸收具有一定的變異性，空腹血糖波動(dòng)較大，因而在血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)低血糖的發(fā)生率較高。NPH在注射到體內(nèi)4～6小時(shí)后達(dá)峰，持續(xù)12～16小時(shí)，因此也不能很好地控制全天的基礎(chǔ)血糖水平。隨著分子生物學(xué)技術(shù)及胰島素制劑的發(fā)展，更多符合生理性胰島素分泌的胰島素被研發(fā)出來(lái)，甘精胰島素和地特胰島素即是目前臨床可用的長(zhǎng)效胰島素類似物。Klein等[5]對(duì)地特胰島素和甘精胰島素進(jìn)行的頭對(duì)頭鉗夾研究表明，二者的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)并且曲線平緩，在臨床相關(guān)的0.4～0.8U/kg劑量下，具有近似的藥效學(xué)曲線。新版指南指出，當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用胰島素促分泌劑，采取基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OHA治療方案。
2006年發(fā)表的INSIGHT研究[6]在不同病程的2型糖尿病患者中觀察了甘精胰島素和傳統(tǒng)治療策略的降糖效果。405例接受0～2種口服藥物治療的2型糖尿病患者隨機(jī)接受甘精胰島素和常規(guī)治療。胰島素組每晚接受甘精胰島素注射，起始劑量為10U，以空腹血糖＜5.5mmol/L為目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。常規(guī)治療組接受醫(yī)生指導(dǎo)下的口服藥物治療，以空腹血糖＜5.5mmol/L、HbA1c＜7.0%為目標(biāo)調(diào)整劑量。在24周治療結(jié)束時(shí)，胰島素組連續(xù)2次HbA1c＜6.5%的患者比例較常規(guī)治療組高68%。該研究顯示，在OHA血糖控制不佳的患者中，及時(shí)起始基礎(chǔ)胰島素治療比優(yōu)化OHA治療療效更明確。Treat-to-Target研究[7]是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放平行組對(duì)照的多中心研究，共入選了756例1種或2種OHA治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在原有OHA治療的基礎(chǔ)上分別給予甘精胰島素或NPH睡前注射，空腹血糖（fastingplasmaglucose，F(xiàn)PG）控制目標(biāo)為5.5mmol/L，評(píng)價(jià)血糖控制以及無(wú)夜間低血糖事件血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）的患者比例。結(jié)果，NPH組和甘精胰島素組在治療后的HbA1c和FPG都有明顯下降，降糖效果相當(dāng)。但甘精胰島素組發(fā)生癥狀性夜間低血糖的患者數(shù)比NPH組少得多（532︰886，P＜0.002）。兩組主要終點(diǎn)HbA1c≤7%且無(wú)記載的夜間低血糖的發(fā)生率分別為33.2%和26.7%，甘精胰島素組明顯好于NPH組（P＜0.05）。這充分說(shuō)明，睡前注射甘精胰島素與NPH相比，前者更易達(dá)到HbA1c≤7%，且更少發(fā)生夜間低血糖。LEAD研究[8]和LANMET研究[9]分別比較甘精胰島素和NPH聯(lián)合格列美脲和二甲雙胍治療的有效性和安全性。LEAD研究共入選了695例之前口服降糖藥至少6個(gè)月的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為三組，在早餐服用3mg格列美脲（亞莫利）的基礎(chǔ)上分別給予睡前注射NPH、睡前注射甘精胰島素和早餐時(shí)注射甘精胰島素，通過(guò)調(diào)整胰島素劑量使FPG＜5.6mmol/L，共治療24周。研究顯示，三組的HbA1c在治療后都有明顯降低，但早餐前注射甘精胰島素的降糖效果比晚餐注射甘精胰島素或NPH更好。三組HbA1c的明顯降低基本都發(fā)生在2個(gè)月左右，然后可以持續(xù)24周，但早餐前注射甘精胰島素組的維持效果最好。試驗(yàn)定義HbA1c≤8.0%為治療有效。三組的治療有效率分別為：晚餐注射NPH組43.9%，晚餐注射甘精胰島素組53.8%，早餐注射甘精胰島素組57.9%，甘精胰島素組顯著高于NPH組。三組夜間低血糖的發(fā)生率分別為38.2%，22.9%和16.5%。通過(guò)該研究可以得出，每天1次甘精胰島素注射加1次口服格列美苯脲這種簡(jiǎn)單給藥方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰島素的降糖效果和低血糖的發(fā)生皆優(yōu)于NPH。2006年發(fā)表的LANMET研究再次驗(yàn)證了上述結(jié)果，110例OHA（90%以上為磺脲類＋二甲雙胍）療效不滿意的2型糖尿病患者分別接受甘精胰島素加二甲雙胍或NPH加二甲雙胍治療，9個(gè)月后，HbA1c平均下降達(dá)2.4%。甘精胰島素再次顯示出在降低低血糖發(fā)生率方面的突出優(yōu)勢(shì)，而且對(duì)晚餐前高血糖的控制更佳。
另一個(gè)新型長(zhǎng)效胰島素類似物是地特胰島素，與甘精胰島素一樣作用時(shí)間也長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)以上，且具有變異性小、對(duì)
體重的影響小和注射部位局部刺激性小等特點(diǎn)。BlondeL等[10]在244例OHA控制不佳的2型糖尿病患者中的研究表明，1天1次地特胰島素可使64.3%的受試者達(dá)到HbA1c＜7%的血糖控制目標(biāo)，并在最后4周內(nèi)，近50%的患者在沒(méi)有低血糖發(fā)生的情況下達(dá)到了HbA1c＜7%的控制目標(biāo)。另有多項(xiàng)研究一致表明，顯著改善血糖控制的同時(shí)，地特胰島素的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于NPH，其中一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、平行研究在504例2型糖尿病患者中進(jìn)一步證實(shí)：治療20周后，l天1次地特胰島素和NPH達(dá)到相似的血糖控制，但與NPH相比，地特胰島素晚間組的全部和夜間低血糖分別顯著減少53%（P=0.019）和65%（P=0.031）[11]。Hermansen等[12]在476例2型糖尿病患者中，比較了地特胰島素和NPH聯(lián)合OHA治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示地特胰島素組HbA1c下降達(dá)1.8%，且地特胰島素組與NPH相比，低血糖事件和夜間低血糖事件分別下降47%和55%（P＜0.001），更為重要的是體重增加也明顯低于NPH治療組（1.2kg︰2.8kg，P＜0.001）。胰島素治療相關(guān)的體重增加可能是患者達(dá)到充分血糖控制的一個(gè)主要障礙。大量證據(jù)顯示，地特胰島素在有效控制血糖的同時(shí)可以減少糖尿病患者的體重增加。一項(xiàng)在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究表明，1天1次地特胰島素與甘精胰島素治療52周后達(dá)到相似血糖控制，但地特胰島素組的體重增加顯著少于甘精胰島素組（2.3kg︰3.9kg，P＜0.0001）。另有1863例2型糖尿病患者采用地特胰島素或甘精胰島素治療3個(gè)月后，均顯著改善血糖控制，但地特胰島素組患者的體重減少了0.5kg（P＜0.0001），其中體重指數(shù)（BMI）＞35kg/m2的患者的體重減少高達(dá)1.5kg（P＜0.0001）[13]。5項(xiàng)涉及2型糖尿病的臨床試驗(yàn)顯示，與NPH胰島素或甘精胰島素相比，地特胰島素具有明顯體重優(yōu)勢(shì)。其中，Philis-Tsimikas等的研究表明，在相似血糖控制下，地特胰島素治療組體重增加比NPH組低（0.7kg和1.6kg，P=0.005）。對(duì)6項(xiàng)多中心、開(kāi)放、隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，與NPH比較，地特胰島素改善血糖控制的同時(shí)具有體重優(yōu)勢(shì)[14]。
關(guān)于基礎(chǔ)胰島素起始治療的使用方法，新版指南指出，在繼續(xù)口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中效人胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.2U/（kg?d）。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。如3個(gè)月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。
2、預(yù)混胰島素起始治療
預(yù)混胰島素是將速效和中效胰島素按照一定比例預(yù)先混合的胰島素制劑，可同時(shí)滿足餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素需要。根據(jù)胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，又分為預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。與預(yù)混人胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌，在血糖控制尤其是餐后血糖控制和減少低血糖發(fā)生率以及用藥?kù)`活性方面更具優(yōu)勢(shì)[15]。
新版指南建議2型糖尿病患者在改變生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)標(biāo)，即可開(kāi)始口服藥物和胰島素聯(lián)合治療。除基礎(chǔ)胰島素外，也可以根據(jù)患者具體情況，可選用每日1～2次預(yù)混胰島素起始治療方案。
在一項(xiàng)大型觀察性研究中，參加研究的21729例中國(guó)2型糖尿病患者接受雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療26周后，71.4%的患者HbAlc＜7%；之前未接受過(guò)治療的患者HbAlc和空腹血糖平均下降了3.27%和6.06mmol/L，只接受過(guò)OHA治療的患者HbAlc和空腹血糖平均下降了2.57%和4.54mmol/L[16]。在Bebakar等[17]的研究中，192例2型糖尿病患者按2︰1的比例隨機(jī)分為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30和口服降糖藥治療，接受每日2次雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療的患者HbAlc下降1.34%，顯著優(yōu)于口服藥物組的0.67%（P＜0.01）。在INITIATE研究中，未使用過(guò)胰島素治療且HbAlc≥8%的患者隨機(jī)分配接受每日2次雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30或每日1次甘精胰島素治療，28周后，接受雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療的患者HbAlc下降程度比接受甘精胰島素治療的患者更為顯著[（-2.79±0.11）%︰（-2.36±0.11）%，P＜0.01]；雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療組和甘精胰島素治療組患者獲得HbAlc＜7.0%的比例分別為66%和40%（P＜0.001）[18]。新版指南建議：在開(kāi)始胰島素治療后應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持飲食控制和運(yùn)動(dòng)，并加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，鼓勵(lì)和指導(dǎo)患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，以利于胰島素劑量調(diào)整和預(yù)防低血糖的發(fā)生，在使用每日2次預(yù)混胰島素治療的同時(shí)應(yīng)停用胰島素促泌劑。每日2次的預(yù)混胰島素使用方法為：預(yù)混胰島素起始劑量0.4～0.6U/（kg?d），按1︰1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖、早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達(dá)標(biāo)。如果患者在開(kāi)始時(shí)不能接受每日2次注射，亦可采用每日1次預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療方案。在1-2-3研究中，沒(méi)有使用過(guò)胰島素治療或之前使用甘精胰島素、人胰島素治療血糖不達(dá)標(biāo)的患者，轉(zhuǎn)為使用雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30每日1次注射，可以使41%的患者HbAlc達(dá)到7.0%以下；血糖仍不達(dá)標(biāo)的患者轉(zhuǎn)為每日2次注射可使70%的患者實(shí)現(xiàn)HbAlc＜7.0%[19]。新版指南建議：每日1次預(yù)混胰島素注射起始劑量一般為0.2U/（kg?d），晚餐前注射。如果每日1次預(yù)混胰島素注射，F(xiàn)PG在4.4～6.1mmol/L而HbAlc＞7%，或FPG＞6.1mmol/L，調(diào)整注射劑量時(shí)發(fā)生低血糖，可轉(zhuǎn)為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30每日2次治療[20]。如果空腹血糖≤6.1mmol/L，早餐前注射3U；如果空腹血糖＞6.1mmol/L，早餐前注射6U。每3～5天根據(jù)患者的早餐前和晚餐前血糖水平調(diào)整胰島素劑量，直至血糖控制達(dá)標(biāo)。可聯(lián)合二甲雙胍，但原則上應(yīng)停用胰島素促泌劑。
3、胰島素強(qiáng)化治療
新版指南同時(shí)指出，對(duì)于血糖較高的初發(fā)2型糖尿病患者，口服藥物很難在短期內(nèi)使血糖得到滿意的控制和改善高血糖癥狀，可以短期使用胰島素治療。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[21]觀察了138例空腹血糖＞11.1mmol/L的新診斷2型糖尿病患者給予2周持續(xù)胰島素皮下注射（continuoussubcutaneousinsulininfusion，CSII）強(qiáng)化治療，126例患者平均（6.3±3.9）天血糖即得到良好控制，且在結(jié)束CSII治療后3、6、12和24個(gè)月血糖仍保持正常水平的患者分別有72.6%、67.0%、47.1%和42.3%，這些患者的β細(xì)胞功能改善也更為明顯。他們還研究了伴嚴(yán)重高血糖的初發(fā)2型糖尿病患者分別給予胰島素強(qiáng)化治療[胰島素多次皮下注射（multipledailyinjection，MDI或CSII]和OHA（格列齊特和/二甲雙胍）治療[22]，兩組共382例患者中有92%的患者平均8天即達(dá)到血糖控制目標(biāo)（空腹和餐后2小時(shí)血糖分別低于110mg/dl和144mg/dl），血糖達(dá)標(biāo)后2周停用降糖藥物，單純給予生活方式干預(yù)。在以前給予胰島素治療的患者達(dá)標(biāo)的例數(shù)多于OHA組，達(dá)標(biāo)所需的時(shí)間也明顯短于OHA治療的患者。停藥后兩組胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-B）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）相似，但停藥1年后，胰島素強(qiáng)化組（MDI：45%，CSII：51%）緩解率顯著高于OHA組（27%），且OHA組患者急性胰島素反應(yīng)顯著下降，而胰島素強(qiáng)化組則與治療后相似。另一項(xiàng)研究比較了胰島素和OHA（格列苯脲）治療對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者血糖控制和β細(xì)胞功能的影響，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)胰島素治療組長(zhǎng)期血糖控制和β細(xì)胞功能顯著優(yōu)于OHA治療組[23]。而且這些研究中，胰島素治療組和OHA治療組體重的變化沒(méi)有差異，也沒(méi)有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。這些研究顯示在血糖水平較高的初發(fā)2型糖尿病患者中采用胰島素強(qiáng)化治療可顯著改善高血糖所導(dǎo)致的胰島素抵抗和β細(xì)胞功能下降。當(dāng)然，在高血糖得到控制和癥狀緩解時(shí)應(yīng)根據(jù)病情調(diào)整治療方案，如改用口服藥治療或單純的醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)治療。應(yīng)注意加強(qiáng)血糖的監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，并注意盡量避免低血糖的發(fā)生。
總之，2型糖尿病患者在2種或2種以上OHA治療血糖控制仍未達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。2型糖尿病胰島素起始治療的方案中，基礎(chǔ)胰島素治療有效簡(jiǎn)便，特別是長(zhǎng)效胰島素類似物更是具有作用時(shí)間長(zhǎng)、平穩(wěn)無(wú)峰、變異性小、低血糖發(fā)生率低和體重等方面的優(yōu)勢(shì)；而預(yù)混胰島素起始治療則具有更加接近生理性胰島素模式、兼顧空腹和餐后血糖的優(yōu)點(diǎn)，特別是預(yù)混胰島素類似物在此基礎(chǔ)上還具有使用更加靈活、方便、低血糖事件發(fā)生率低的優(yōu)勢(shì)。因此臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中應(yīng)遵循指南的指導(dǎo)原則，結(jié)合患者的具體臨床特征，選擇起始胰島素治療方案時(shí)應(yīng)注重個(gè)體化。
（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）
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