蔡露，美國華人糖尿病學(xué)會（CADA）倡導(dǎo)人之一，現(xiàn)任學(xué)會主席。2007年4月至今任美國路易斯韋爾大學(xué)副教授，兼任吉林大學(xué)和溫州醫(yī)學(xué)院客座教授和溫州醫(yī)學(xué)院中美糖尿病并發(fā)癥研究所所長。擔(dān)任美國糖尿病學(xué)會、美國心臟病學(xué)會等眾多基金項目的評審委員，兼任三十多種知名學(xué)術(shù)期刊的編委、審稿人并撰寫特約述評。

　　楊俊玲，教授、主任醫(yī)師，在原白求恩醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院呼吸內(nèi)科工作，參與我國“十一五”重大課題全國慢性肺源性心臟病流行病調(diào)查研究，并作為訪問學(xué)者在蔡露教授實驗室工作。

　　圖注：糖尿病高血糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)非酶促性糖基化反應(yīng)，依次產(chǎn)生過多的活性氧分子（ROS）和（或）活性氮分子（RNS），損傷肺組織的抗氧化防御功能，即氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激也能直接損傷肺組織細(xì)胞，刺激促炎細(xì)胞因子（TNF-α、PAI-1等）和促纖維化細(xì)胞因子（TGF-β、CTGF等）以及基礎(chǔ)生長因子的過度表達(dá)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、膠原和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，上述病理改變均將導(dǎo)致肺纖維化。

　　早在20年前就有人提出，肺臟應(yīng)被視為糖尿病的“靶器官”之一。雖然大量觀察性研究結(jié)果表明，糖尿病患者存在肺功能異常，但此前尚未明確這種異常是否與糖尿病直接相關(guān)。新近一項臨床研究顯示，糖尿病與肺功能異常呈正相關(guān)。一項涉及40項研究的薈萃分析也證實了糖尿病與肺功能異常的正性關(guān)聯(lián)。另有報道顯示，限制性而非阻塞性肺功能障礙與2型糖尿病明顯相關(guān)。上述研究結(jié)果意味著，與糖尿病腎病和心肌病一樣，糖尿病所致肺纖維化也是糖尿病并發(fā)癥之一。由于肺纖維化會對心臟功能造成嚴(yán)重影響，值得引起臨床醫(yī)生高度重視。

　　臨床證據(jù)揭示現(xiàn)象

　　1型和2型糖尿病患者均可能出現(xiàn)肺功能異常。上世紀(jì)70年代的一項研究表明，60%的糖尿病患者在病程早期即出現(xiàn)肺功能異常，在低肺容積時的彈性回縮力明顯小于對照組。此外，糖尿病患者肺總量明顯減小，有假說認(rèn)為這種肺彈性功能異常是彈性蛋白和膠原蛋白異常的表現(xiàn)。

　　數(shù)項研究證實，糖尿病患者肺功能異常指標(biāo)主要包括用力肺活量、肺總量、彌散功能[一氧化碳彌散量（DLco）及單位肺泡一氧化碳彌散量（DLco/VA）]，但第1秒用力呼氣容積（FEV1）除外。上述肺功能指標(biāo)異常在兒童或成年糖尿病患者，以及1型和2型糖尿病患者中均可觀察到。然而，糖尿病病程、血糖水平以及合并癥狀態(tài)是否與肺功能異常的嚴(yán)重程度相關(guān)仍有爭議。

　　多項研究顯示，成人1型糖尿病患者存在明顯的限制性肺功能障礙，而成人2型糖尿病患者多表現(xiàn)為肺彌散功能損傷。最新一項入選7萬余例糖尿病患者和5萬余名非糖尿病對照者的回顧性縱向隊列研究證實，在確診糖尿病的人群中，哮喘、阻塞性肺疾病、肺纖維化和肺炎發(fā)生率顯著高于對照組，而肺癌發(fā)病率則相似。校正年齡、性別、種族、吸煙狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)、教育程度、酒精消耗量、門診復(fù)查等因素后，上述差異依然顯著。

　　新近一項涉及40項研究的薈萃分析也顯示，糖尿病常伴隨適度卻有顯著差異的限制性肺功能障礙。糖尿病誘發(fā)的肺纖維化與吸煙相似，且多數(shù)研究者認(rèn)為，糖尿病患者肺彌散功能減退和換氣功能受限可能歸因于肺泡和毛細(xì)血管壁增厚以及間質(zhì)增寬，以上表現(xiàn)均為肺間質(zhì)損傷和纖維化的標(biāo)志。

　　基礎(chǔ)研究探討機制

　　組織結(jié)構(gòu)異常

　　組織學(xué)檢查表明，糖尿病誘發(fā)的肺纖維化主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、膠原和細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積以及肺泡-毛細(xì)血管屏障基底膜損傷，后者對于決定纖維化進展的不可逆性起決定作用。糖尿病誘發(fā)的肺泡組織和毛細(xì)血管壁的微血管病變會導(dǎo)致肺容量減少和肺泡氣體交換受限。

　　動物試驗表明，硫脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型8周時出現(xiàn)肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞明顯浸潤伴肺泡隔擴張和膠原沉積，16周時出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致肺泡腔狹窄，肺泡隔肥厚呈彌漫性多病灶分布，局部也可見。

　　對61例糖尿病患者的尸檢結(jié)果顯示，肺臟微血管病變主要以增厚的上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管基底膜、血管透明樣變、縱隔內(nèi)結(jié)節(jié)樣纖維化、肉芽腫形成和局灶性蛋白沉積為特征，被認(rèn)為是一種特殊類型的結(jié)節(jié)性纖維化。有學(xué)者對不同嚴(yán)重程度、不同病程的糖尿病患者進行肺血管組織檢測后發(fā)現(xiàn)，這些組織的微血管病變與其他臟器（腎臟和皮膚）相似，表現(xiàn)為肺巨噬細(xì)胞在肺泡腔內(nèi)的聚集。增厚的肺泡間隔、細(xì)胞外基質(zhì)和膠原過度沉積以及肺泡毛細(xì)血管損傷很可能直接導(dǎo)致限制性肺功能異常。有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者肺臟內(nèi)膠原蛋白和彈性蛋白增加可能部分源于結(jié)締組織蛋白分解減少。因此，上述組織病理學(xué)改變可歸因于糖尿病所致的分子和細(xì)胞學(xué)異常。

　　生物化學(xué)變化

　　糖尿病肺臟結(jié)構(gòu)與功能異常均源于生物化學(xué)變化。數(shù)項研究證實，神經(jīng)病變和心肌病變等糖尿病并發(fā)癥均由高血糖導(dǎo)致的蛋白質(zhì)過度非酶性糖基化所誘發(fā)。被稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物蛋白（AGE）的物質(zhì)在糖尿病患者和動物體內(nèi)增多，并促發(fā)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血管損傷進展。雖然正常狀態(tài)下AGE在肺組織內(nèi)分布有限，但AGE受體卻分布廣泛。當(dāng)血糖水平升高時，AGE在肺組織中過度產(chǎn)生，與受體相互作用后引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激性損傷，增加了血管通透性。

　　氧化應(yīng)激被認(rèn)為是各種糖尿病并發(fā)癥的主要誘因之一。一些類脂的氧化或過氧化產(chǎn)物能與蛋白質(zhì)結(jié)合，擴大糖基化作用的損害。一氧化氮合酶（NOS）介導(dǎo)的NO過度產(chǎn)生被認(rèn)為在糖尿病誘發(fā)的肺纖維化過程中發(fā)揮重要作用。

　　值得一提的是，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和隨后活化的氧化還原-敏感性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB也被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病晚期并發(fā)癥的關(guān)鍵。NF-κB是一種通過活性氧分子活化的多效性因子，能通過轉(zhuǎn)錄激活編碼促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1和IL-12）的基因、細(xì)胞黏附分子及活性氮分子。NF-κB抑制劑被證實能保護硫脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的肺臟，減輕肺泡基底膜增厚和肺間質(zhì)單核炎癥細(xì)胞浸潤程度。

　　促炎癥反應(yīng)和細(xì)胞黏附分子對于糖尿病肺纖維化也很重要。例如，1型和2型糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞選擇素水平明顯升高，進一步反映了包括肺血管床在內(nèi)的全身內(nèi)皮損傷，并能促進糖尿病肺功能障礙進展。

　　此外，越來越多證據(jù)表明，某些生長因子持續(xù)過度產(chǎn)生也與糖尿病肺纖維化有關(guān)，如成纖維細(xì)胞生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1），后者是肺纖維化發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)，能誘導(dǎo)促纖維化反饋回路的形成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生。有學(xué)者推斷，浸潤的炎癥細(xì)胞長時間產(chǎn)生TGF-β1導(dǎo)致了膠原蛋白在糖尿病肺組織中過度積聚。我們的前期研究也顯示，鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型肺組織中血漿纖溶酶原激活物抑制物-1、結(jié)締組織生長因子和纖維結(jié)合蛋白的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均受到明顯的正調(diào)控。

　　與其他糖尿病并發(fā)癥一樣，增強的氧化應(yīng)激可能是引起糖尿病肺纖維化的主要原因，增加的活性氧分子（ROS）和（或）活性氮分子（RNS）通過誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)因子和促纖維化因子直接或間接損傷肺組織，導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)堆積和纖維化，最終造成肺功能障礙（圖）。雖然肺臟尚未被視為糖尿病的主要靶器官，但糖尿病患者肺部并發(fā)癥（尤其是肺纖維化）較想象中更常見，且肺部結(jié)構(gòu)異常通常與視網(wǎng)膜、腎臟、外周神經(jīng)和骨骼肌異常合并出現(xiàn)。限制性肺功能損傷與2型糖尿病和致死性心血管疾病關(guān)系已被揭示，且前者會進一步放大糖尿病狀態(tài)下的其他器官損傷，進而加速糖尿病患者出現(xiàn)心血管疾病。因此，我們必須較既往更加重視糖尿病肺損傷，進一步研究其機制及潛在干預(yù)方法。

（實習(xí)編輯：周家文）