成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）是由20多個成員組成的一類細(xì)胞因子家族，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、機(jī)體發(fā)育、血管增生、創(chuàng)傷修復(fù)等多種生理功能。與大多數(shù)FGF主要通過局部作用的方式不同，F(xiàn)GF-19、FGF-21和FGF-23在代謝調(diào)控過程中表現(xiàn)出內(nèi)分泌因子活性，這得益于斷裂的β-三葉草區(qū)域使其具有較弱的肝素結(jié)合能力，有助于擴(kuò)散至其他部位來發(fā)揮作用。由于FGF-21在糖脂代謝調(diào)控中具有重要作用，相關(guān)研究方興未艾，其有望成為治療2型糖尿病的臨床藥物。

　　FGF-21的結(jié)構(gòu)

　　FGF-21是最近在鼠胚胎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一個多肽，主要由肝臟分泌，并通過細(xì)胞表面受體發(fā)揮信號傳導(dǎo)作用，從而參與糖脂代謝調(diào)節(jié)。

　　小鼠FGF-21編碼的cDNA含210個氨基酸，其中有一約30個氨基酸組成的疏水性氨基末端，為分泌型蛋白質(zhì)的典型信號序列。它與其他FGF一樣，有一個內(nèi)核區(qū)，其中28個高度保守的氨基酸殘基中有10個可以與成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）相互作用。人FGF-21的編碼DNA含209個氨基酸，其序列與鼠的非常相似，約75%的氨基酸相同。

　　FGF-21受體由經(jīng)典的FGF酪氨酸激酶受體和β-klotho構(gòu)成。體外研究表明，F(xiàn)GF-21主要與FGFR1c/β-klotho結(jié)合，但也可以通過其他FGFR亞型發(fā)揮作用。雖然FGFR廣泛表達(dá)，但是β-klotho卻特異性表達(dá)于白色脂肪、胰腺、肝臟和睪丸中，并主要作用于上述器官。最近一些臨床研究也表明，肥胖、2型糖尿病等患者血FGF-21水平存在明顯變化，使其逐漸成為糖尿病和肥胖等代謝疾病的研究新熱點(diǎn)。

　　FGF-21的生物學(xué)功能

　　FGF-21的生物學(xué)功能主要表現(xiàn)為饑餓狀態(tài)下的代謝調(diào)控，同時也是啟動酮體生成的主要調(diào)節(jié)因子。研究表明，包括糖尿病在內(nèi)的多種疾病患者血FGF-21水平顯著升高。

　　長期禁食可通過過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體（PPAR）α途徑顯著誘導(dǎo)小鼠肝臟FGF-21的表達(dá)，導(dǎo)致外周FGF-21水平升高，進(jìn)而促進(jìn)脂肪組織脂解和脂肪酸向外周釋放，肝臟繼而吸收脂肪酸并轉(zhuǎn)化為酮體。另有研究表明，F(xiàn)GF-21的這種調(diào)控作用可能通過誘導(dǎo)PPAR-γ輔助激活因子（PGC）1α來完成，后者可刺激肝糖異生、脂肪酸氧化和酮體生成。

　　近期研究表明，F(xiàn)GF-21可誘導(dǎo)肝臟分泌胰脂肪酶。由于在低能量代謝狀態(tài)下，肝臟胰脂肪酶會大量增加，所以FGF-21被認(rèn)為可能參與了低能量代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)。FGF-21轉(zhuǎn)基因小鼠禁食24小時會進(jìn)入低能量代謝狀態(tài)，生成大量酮體，而正常小鼠則不會。

　　此外，F(xiàn)GF-21轉(zhuǎn)基因小鼠身材瘦小，體重僅為正常小鼠的40%~50%。饑餓主要通過生長激素/胰島素樣生長因子1（GH/IGF-1）途徑抑制生長，而FGF-21可以通過減少信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）5的活化來顯著降低血IGF含量，故FGF-21在饑餓狀態(tài)下可通過抑制生長來保存能量。噻唑烷二酮類藥物（TZD）可以誘導(dǎo)db/db小鼠白色脂肪和3T3-L1脂肪細(xì)胞FGF-21的表達(dá)。羅格列酮和吡格列酮通過PPAR-γ增加胰島素敏感性，而白色脂肪中PPAR-γ可以誘導(dǎo)FGF-21表達(dá)，因此TZD可能通過FGF-21來發(fā)揮作用。

　　有趣的是，F(xiàn)GF-21的表達(dá)存在晝夜節(jié)律性：小鼠夜間注射PPAR-α的配體苯扎貝特可明顯誘導(dǎo)FGF-21表達(dá)，而白天注射則不會出現(xiàn)上述表現(xiàn)。同時，這種調(diào)控作用在PPAR-α敲除小鼠中未顯現(xiàn)，表明苯扎貝特誘導(dǎo)的FGF-21晝夜表達(dá)作用是由肝臟PPAR-α系統(tǒng)的晝夜反應(yīng)性來決定。

　　目前關(guān)于人FGF-21的研究已有報(bào)道。禁食7天后血FGF-21含量增加，且高甘油三酯血癥患者體內(nèi)FGF-21含量較正常人升高2倍，服用非諾貝特后會進(jìn)一步增加。這些數(shù)據(jù)表明，禁食可以誘導(dǎo)人FGF-21的表達(dá)，這種作用可能由PPAR-α來調(diào)控。另有研究表明，肥胖和2型糖尿病患者血FGF-21水平明顯升高，與脂肪、胰島素和甘油三酯含量呈正相關(guān)，但與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。此外，皮下脂肪FGF-21mRNA的表達(dá)也與血FGF-21含量明顯相關(guān)，提示脂肪組織可能是血FGF-21的主要來源之一。近期研究還表明，非酒精性脂肪肝、慢性腎病和冠心病患者血FGF-21水平也顯著升高。

　　FGF-21的藥理學(xué)功能

　　FGF-21的藥理學(xué)作用主要體現(xiàn)在糖脂代謝調(diào)節(jié)方面，有望成為治療2型糖尿病的臨床藥物。

　　研究表明，F(xiàn)GF-21對肥胖嚙齒類和靈長類動物有明顯的代謝調(diào)控作用，包括增強(qiáng)胰島素敏感性、降低甘油三酯含量和減輕體重。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠注射FGF-21后能增加其脂肪和能量消耗，降低血糖、胰島素和脂類含量以及肝臟中甘油三酯含量，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性并減輕體重近20%。此外，肝臟FGF-21過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠胰島素敏感性提高，血糖水平、甘油三酯含量降低，對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖具有明顯抑制作用，且用FGF-21重組蛋白處理的糖尿病ob/ob和db/db小鼠以及肥胖ZDF大鼠也可以產(chǎn)生同樣效果。

　　在恒河猴中完成的藥理藥效試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了FGF-21在靈長類動物中的代謝調(diào)控功能。研究結(jié)果顯示，連續(xù)6周每天予以注射FGF-21蛋白，糖尿病恒河猴的血糖、甘油三酯、果糖胺、胰島素和胰高血糖素水平迅速下降。同時，F(xiàn)GF-21還被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白圖譜，包括降低低密度脂蛋白膽固醇水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，以及適度減輕體重。

　　更值得一提的是，注射FGF-21并不引起嚙齒類和靈長類動物低血糖。另有研究表明，F(xiàn)GF-21可以直接作用于胰腺發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，免疫染色顯示，注射FGF-21的db/db小鼠胰腺中胰島數(shù)量和胰島中胰島素含量增多，但FGF-21并不引起胰島細(xì)胞增殖。

　　■展望

　　對FGF-21在代謝性疾病中的作用研究正在成為學(xué)術(shù)界的新熱點(diǎn)。盡管自2005年以來，關(guān)于FGF-21的研究論文數(shù)量連年翻番，但是對其作用機(jī)理的了解尚處于初級階段。許多基本的科學(xué)問題仍有待回答。目前有幾種不同形態(tài)的FGF-21正處于臨床研究前期階段，關(guān)于FGF-21結(jié)構(gòu)與功能的體外研究也已取得較大進(jìn)展，且FGF-21的藥理作用在動物試驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的一致性和可重復(fù)性。更重要的是，試驗(yàn)已證實(shí)了TZD可以影響FGF-21及其受體表達(dá)，表明此類藥物可能部分通過FGF-21信號通路發(fā)揮抗糖尿病作用。此外，盡管FGF-21藥理作用強(qiáng)大，但某些動物可能存在FGF-21抵抗，因此研發(fā)更有效的FGF-21激動劑將有利于克服潛在的FGF-21抵抗。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和不斷深入的基礎(chǔ)研究將為開發(fā)對代謝性疾病具有治療價(jià)值的FGF-21激動劑提供可靠的依據(jù)。

（實(shí)習(xí)編輯：周家文）