美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)將2012年度杰出科學(xué)成就獎(jiǎng)授予了DavidAhshuler教授，Ahshuler教授現(xiàn)為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和麻省總醫(yī)院的醫(yī)學(xué)及遺傳學(xué)系教授，同時(shí)兼任哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的Broad研究中心副主任。他同時(shí)也是多個(gè)基因研究計(jì)劃的倡導(dǎo)者之一，包括單核苷酸多態(tài)性國(guó)際聯(lián)合會(huì)項(xiàng)目(TheSNPConsortium)、國(guó)際人類(lèi)基因組單體型圖計(jì)劃(InternationalHapMapProject)和千人基因組計(jì)劃(1000GenomesProject)等。這些國(guó)際性的研究課題總體宗旨是：更加完整地鑒定出人類(lèi)疾病相關(guān)的基．因多態(tài)性位點(diǎn)，從而為基岡變異和疾病的相關(guān)性分析提供完整的數(shù)據(jù)資料；為未來(lái)的基因型測(cè)定平臺(tái)提供更完備的核苷酸多態(tài)性和探針篩選數(shù)據(jù)；完善的數(shù)據(jù)庫(kù)能為各國(guó)科學(xué)家提供科研資源，也能用來(lái)更加深入地了解基因突變和重組的過(guò)程和機(jī)制。ADA杰出成就獎(jiǎng)的獲得是對(duì)Altshuler教授在糖尿病和代謝病遺傳學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期鍥而不舍和卓有成效的研究的肯定，同時(shí)，他的研究對(duì)我國(guó)糖尿病工作者也深有啟發(fā)。

　　一、Altshuler教授的主要研究領(lǐng)域及成果

　　Ahshuler教授及其研究團(tuán)隊(duì)致力于綜合利用人類(lèi)基因組學(xué)、群體遺傳學(xué)、流行病學(xué)研究以及臨床資源來(lái)篩查鑒定疾病的遺傳基礎(chǔ)并以此為依據(jù)開(kāi)發(fā)新的治療手段。他認(rèn)為，目前用于預(yù)防和治療2型糖尿病的方法都只足部分有效，現(xiàn)有的干預(yù)手段并不能完全阻止疾病的發(fā)生，也無(wú)法完全治愈胰島素抵抗。為此，Ahshuler教授的研究團(tuán)隊(duì)基于人類(lèi)基因組的研究來(lái)更廣泛、更深入地尋找決定疾病發(fā)生發(fā)展以及個(gè)體差異的內(nèi)在病理生理機(jī)制和遺傳基礎(chǔ)。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，他們成功地鑒定出入類(lèi)基因組內(nèi)有50個(gè)基因區(qū)域能顯著增加代謝病的風(fēng)險(xiǎn)(包括2型糖尿病、心肌梗死和血脂異常)，同時(shí)他們還通過(guò)基因測(cè)序技術(shù)來(lái)幫助進(jìn)一步了解不同種族人群的遺傳差異。這些對(duì)于深入了解糖尿病、心血管病以及癌癥的發(fā)病基礎(chǔ)和尋找有效的治療手段具有指導(dǎo)性的意義。

　　在鑒定出大約200個(gè)“危險(xiǎn)基因”以后，Ahshuler教授的團(tuán)隊(duì)正在利用下一代基因測(cè)序技術(shù)(next—generationgenomesequencingtechnologies)進(jìn)一步詳細(xì)研究這些風(fēng)險(xiǎn)基因的病理生理功能，最終找出能有效地預(yù)防和治療疾病的目標(biāo)基因。例如，脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素已經(jīng)被證明和2型糖尿病以及相關(guān)的代謝紊亂呈負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素水平也同時(shí)受遺傳因素影響。Ahshuler教授及其合作者通過(guò)對(duì)39883個(gè)個(gè)體的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，鑒定出8個(gè)與脂聯(lián)素水平相關(guān)的基因位點(diǎn)。繼而通過(guò)對(duì)436個(gè)人體脂肪細(xì)胞樣本中候選區(qū)的mRNA水平對(duì)比分析，在候選區(qū)域鑒定出了18個(gè)候選基因的活動(dòng)與脂聯(lián)素水平相關(guān)。2J。該研究為了解調(diào)節(jié)脂聯(lián)素水平的機(jī)制提供了更加全面的信息。通過(guò)類(lèi)似的研究，Ahshuler團(tuán)隊(duì)及其合作者已經(jīng)鑒定出數(shù)十個(gè)與代谫}疾病和癌癥相關(guān)的基因。

　　在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單基因表達(dá)的調(diào)控可以出現(xiàn)明顯的表型，但是在人群中，基因的個(gè)體差異使得單基因的研究復(fù)雜化，尤其是糖尿病等代謝疾病是多基因疾病，基因型的個(gè)體差異能導(dǎo)致假陽(yáng)性，或掩蓋真實(shí)的與疾病相關(guān)的基因表達(dá)差異。因此，通過(guò)基因組學(xué)的研究能夠鑒別出單基因檢查難以探查到的異常變化。在A(yíng)hshuler教授的一項(xiàng)關(guān)于過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體輔助激活網(wǎng)子(PGC)一1Ot和糖尿病關(guān)系的研究中，使用了一種名為基因組富集(genesetenrichmentanalysis，GSEA)的方法，這種分析方法不只查看某一個(gè)基因(如PGC-1d)在疾病中的變化，而是分析一個(gè)基因群組(PGC-1信號(hào)通路里的一組信號(hào)分子)的變化，其優(yōu)勢(shì)在于，基[；!=j群組分析能把單基岡研究無(wú)法鑒別出的差異所導(dǎo)致的下游或上游信號(hào)分子的輕微改變一并分析，鑒別糖尿病患者與正常人的差異。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)PGC-1【高表達(dá)可以顯著上調(diào)線(xiàn)粒體氧化磷酸化基因的表達(dá)，但是糖尿病患者體內(nèi)的PGC—ld活性下調(diào)20％，為了證實(shí)PGC一1活性的下調(diào)能對(duì)患者代謝造成不可忽視的影響，在單基因分析難以得出顯著性差異的情況下，他們通過(guò)使用GSEA對(duì)基因群組分別進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者體內(nèi)，其中一個(gè)線(xiàn)粒體氧化磷酸化通路的基因組的106個(gè)轉(zhuǎn)錄子巾，有94個(gè)活性均被下調(diào)p1。如果一個(gè)一個(gè)基因來(lái)分析，很可能難以發(fā)現(xiàn)這些基因活性的改變。

　　二、對(duì)我國(guó)糖尿病遺傳學(xué)研究的啟示

　　我國(guó)在“十一五”計(jì)劃中對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)進(jìn)行了優(yōu)先安排，將糖尿病與精神疾病、高血壓、肺癌和食管癌等疾病作為重點(diǎn)，對(duì)其遺傳機(jī)制和藥物治療的有效性和安全性進(jìn)行GWAS和藥物基因組學(xué)的系統(tǒng)研究，目前已經(jīng)取得一定的成果，如中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所研究員、中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與代謝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任林旭作為國(guó)家“863”計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目——“2型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)分析和藥物基因組學(xué)研究”的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，也在進(jìn)一步開(kāi)展工作。南方基因中心通過(guò)“863”計(jì)劃項(xiàng)目“全基因組關(guān)聯(lián)研究對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)和驗(yàn)證技術(shù)平臺(tái)”，建立了中國(guó)漢族人群對(duì)照共享樣本庫(kù)，同時(shí)賈偉平教授與韓國(guó)、新加坡等聯(lián)合完成了迄今為止樣本量最大的東亞人群2型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了19個(gè)可能的潛在易感位點(diǎn)，并最終確認(rèn)了8個(gè)位點(diǎn)GLIS3、PEPD、FITM2．R3HDML-HNF4A、KCNKl6、MAEA、GCCl-PAX4、PSMD6、ZFAND3。

　　我國(guó)GWAS研究已有一定的基礎(chǔ)，而Altshuler教授及其團(tuán)隊(duì)對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因的GWAS研究，以及ADA對(duì)該研究成果的肯定，進(jìn)一步為我國(guó)糖尿病遺傳學(xué)研究帶來(lái)了一些新的啟示：(1)明確糖尿病的具體發(fā)病機(jī)制。下一步工作應(yīng)該側(cè)重于獲得中圍2型糖尿病人群發(fā)病的相關(guān)位點(diǎn)，并對(duì)相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)研究，以明確基因變異對(duì)中國(guó)2型糖尿病發(fā)生的具體作用機(jī)制，從而預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生以及采取一定的措施預(yù)防糖尿病的發(fā)生，進(jìn)一步降低人群中糖尿病的發(fā)病率。(2)提供個(gè)體化治療方案。特定基因攜帶者對(duì)不同藥物的敏感性不同，對(duì)我國(guó)2型糖尿病人群相關(guān)的可能變異位點(diǎn)進(jìn)行GWAS研究，可以破解基因變異對(duì)藥物治療效果的影響，指導(dǎo)2型糖尿病患者的個(gè)體化用藥方案，提高患者對(duì)藥物敏感性。(3)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。特定基因在糖尿病并發(fā)癥患者中表達(dá)譜會(huì)有差異，對(duì)2型糖尿病人群相關(guān)位點(diǎn)的GWAS研究，可以明確特定基岡變異與并發(fā)癥的相關(guān)性，從而及早采取措施對(duì)糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)。(4)完善糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因譜。中國(guó)幅員遼闊，人口眾多，基因的突變位點(diǎn)也多。且亞美人種與高加索人具有不同的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因，對(duì)中國(guó)人群巾進(jìn)行GWAS研究，可以進(jìn)一步完善糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因譜。

　　基因組的研究既可以廣泛的篩查和疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)和基岡型，又可以提供給其他的科學(xué)家用于深入研究的工具和數(shù)據(jù)庫(kù)，體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以進(jìn)一步證實(shí)基因組分析的結(jié)果，而基因組學(xué)的分析手段可以實(shí)現(xiàn)體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)法完成的多基因分析，將體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)與個(gè)體差異相結(jié)合，更加科學(xué)化地應(yīng)用于人類(lèi)疾病的預(yù)防、診斷和治療。

　　當(dāng)然，2型糖尿病的發(fā)生中，基因是重要的但不是惟一的影響因素，除了基因以外，還有RNA、蛋白質(zhì)等，除了基因變異以外，還有轉(zhuǎn)錄、翻譯、表觀(guān)、構(gòu)象、調(diào)節(jié)和功能的變化等，因此我們?cè)诶肎WAS技術(shù)對(duì)全基因組進(jìn)行分析的同時(shí)，也應(yīng)聯(lián)系其他因素變化對(duì)2型糖尿病發(fā)生的影響，從而為全面分析2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制并從根本上防治糖尿病做出中國(guó)人的貢獻(xiàn)。

（實(shí)習(xí)編輯：周家文）