隨著診斷技術(shù)及人工智能等新興科技的不斷精進與融合，個體化醫(yī)療（PHC）發(fā)展迅猛。2019中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會期間，羅氏診斷“PHC2.0精準(zhǔn)檢測+數(shù)字化方案推動精準(zhǔn)醫(yī)療”衛(wèi)星會邀請到北京大學(xué)附屬首鋼醫(yī)院顧晉教授、北京宣武醫(yī)院支修益教授、上海交通大學(xué)附屬上海胸科醫(yī)院陸舜教授、浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院彭俊杰教授等專家，就生物標(biāo)志物檢測在精準(zhǔn)醫(yī)療中的重要價值進行了精彩的分享與探討。

大會主席顧晉教授表示：“精準(zhǔn)醫(yī)療旨在合適的時間給予合適的患者以合適的治療，而精準(zhǔn)診斷是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的基石與前提。我們需要充分利用現(xiàn)有的檢測技術(shù)輔助臨床決策，為不同患者制定科學(xué)合理的個體化治療方案，爭取患者獲益最大化。”

ctDNA檢測優(yōu)化結(jié)直腸癌全程管理

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為液體活檢的一部分，在腫瘤早期篩查、初治和耐藥后的基因檢測、實時療效監(jiān)測以及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)預(yù)測等方面均具有廣泛的臨床應(yīng)用價值。

針對結(jié)直腸癌（CRC）診療的最新進展，彭俊杰教授指出：“CRC具有高度異質(zhì)性，這也意味著每一位患者都需要精準(zhǔn)的治療。隨著臨床對CRC分子特征認(rèn)識的深入，以及對ctDNA相關(guān)研究的不斷拓展，ctDNA檢測在CRC早期診斷、預(yù)后及療效預(yù)測、疾病監(jiān)測等領(lǐng)域?qū)l(fā)揮更重要的作用，有助于精準(zhǔn)治療的進一步實踐與推廣。”

研究發(fā)現(xiàn)，ctDNA含量與CRC分期相關(guān)，I期患者ctDNA的陽性率在50%左右，而IV期患者ctDNA的陽性率接近93%。[1]隨著檢測靈敏度的進一步提高，ctDNA在CRC早期診斷中的應(yīng)用將越來越多。

在腫瘤負(fù)荷評估方面，與CRC特異性標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）相比，ctDNA的變化趨勢能更精準(zhǔn)地契合患者實際治療過程中腫瘤負(fù)荷變化，具有更好的一致性（如圖1）。此外，部分CRC患者在整個治療過程中CEA表達不升高，對這部分患者而言，ctDNA是唯一有效的分子標(biāo)志物。

從預(yù)后和療效預(yù)測來看，一項使用羅氏診斷AVENIONGS平臺檢測II、III期CRC患者術(shù)后ctDNA的研究發(fā)現(xiàn)，ctDNA陽性患者的起效時間（TTR）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、總生存期（OS）相對陰性患者均存在顯著性差異；無論是否進行輔助化療，ctDNA陽性患者均提示預(yù)后不良。此外，另一項納入II、III和部分IV期CRC患者的研究通過動態(tài)監(jiān)測治療后ctDNA水平發(fā)現(xiàn)，所有復(fù)發(fā)患者臨床診斷復(fù)發(fā)前已出現(xiàn)ctDNA陽性結(jié)果，比影像學(xué)提前中位時間8個月發(fā)現(xiàn)分子層面的進展。[2]這證實了ctDNA不僅能夠判斷預(yù)后，還可在更早期預(yù)測復(fù)發(fā)情況。

在動態(tài)監(jiān)測方面，近期JAMAOncology上發(fā)表的一項長達3年的針對I-III期CRC患者的動態(tài)監(jiān)測研究[3]及國內(nèi)由中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的相關(guān)研究均顯示，CRC術(shù)后和輔助化療后出現(xiàn)ctDNA陽性的患者預(yù)后相對較差。彭俊杰教授目前正通過AVENIONGS平臺Surveillance試劑盒進行相關(guān)研究，期待更多研究成果的發(fā)布。

多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測指導(dǎo)肺癌精準(zhǔn)診療

支修益教授指出：“肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤之首，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)尤為重要。肺癌篩查及早期診斷的主要研究方向源于影像學(xué)和生物分子標(biāo)志物領(lǐng)域的發(fā)展。”

影像學(xué)存在假陽性率高和輻射的問題，而標(biāo)志物檢測具有無創(chuàng)、操作簡便等優(yōu)點，是傳統(tǒng)診斷手段的有力補充。最新一項結(jié)合腫瘤標(biāo)志物與肺結(jié)節(jié)臨床多中心研究，在入組了740例CT檢測發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺結(jié)節(jié)的京津冀地區(qū)患者后，研究顯示：聯(lián)合檢測Elecsys?CEA、CYFRA21-1、CA15-3、SCC、NSE、proGRP六項血清腫瘤標(biāo)志物，早期診斷特異性達85.1%，[4]若其檢測結(jié)果高于正常水平，提示病變有惡性可能，建議做進一步CT檢查。

“分子圖譜已經(jīng)徹底改變了臨床對肺癌的認(rèn)識。”范云教授指出，“肺癌治療前必須要先分型。臨床數(shù)據(jù)顯示，對于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）驅(qū)動基因陽性的患者，使用靶向治療的效果要顯著優(yōu)于化療。”

2018美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC指南、《原發(fā)性肺癌診療指南2019版》等均推薦對NSCLC患者進行驅(qū)動基因檢測，當(dāng)腫瘤組織標(biāo)本無法獲取或不足以進行基因檢測時，優(yōu)先進行ctDNA檢測。

EGFR突變是中國NSCLC患者最常見的驅(qū)動基因突變類型。對于此類患者，EGFR-TKI是重要的治療策略之一。直接利用血漿ctDNA檢測指導(dǎo)TKI治療的BENEFIT研究顯示，第8周時血漿EGFR突變未清除患者可能從EGFR-TKI中獲益有限，預(yù)示不良臨床結(jié)局（如圖2）。[5]

一項采用羅氏診斷cobas?EGFRv2血漿檢測的AURA3多中心隨機III期臨床研究顯示，在患者用藥后第3或第6周的ctDNA動態(tài)變化都可預(yù)測療效，證實血漿EGFR突變的早期動態(tài)變化可預(yù)測奧希替尼治療T790M+NSCLC患者的臨床轉(zhuǎn)歸。[6]此外，有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ctDNAT790M檢出中位時間較影像學(xué)疾病進展提前2.2個月[7]，提示動態(tài)監(jiān)測ctDNA可更早發(fā)現(xiàn)耐藥突變，輔助臨床確定干預(yù)時機。

范云教授指出：“傳統(tǒng)分子檢測方法在肺癌檢測靈敏度和覆蓋度方面都有欠缺，NGS是目前相對更有優(yōu)勢的檢測方法，能夠一次性獲得相對全面的突變信息，同時避免多次檢測對樣本的浪費。但標(biāo)本質(zhì)量導(dǎo)致的NGS測序深度不均衡也會影響檢測敏感性，且NGS方法對融合突變的檢出尚有難度，而免疫組化是融合突變檢測的良好手段。沒有十全十美的檢測方法，我們需要綜合應(yīng)用多種方法和技術(shù)以更好地解決臨床問題。”

近年來，免疫治療成為腫瘤治療的熱點研究方向。多項臨床試驗證實，免疫治療可顯著延長晚期肺癌患者的生存期[8][9]。PD-L1蛋白表達是目前唯一有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠指導(dǎo)肺癌免疫治療的腫瘤標(biāo)志物。作為體外診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，羅氏診斷的VENTANAPD-L1（SP263）是歐盟體外診斷醫(yī)療器械（CEIVD）認(rèn)證批準(zhǔn)目前國際上關(guān)聯(lián)免疫治療藥物最多的PD-L1檢測。對于患者檢測PD-L1表達的時機，陸舜教授指出，應(yīng)當(dāng)平行完成驅(qū)動基因突變檢測與PD-L1表達檢測，節(jié)約結(jié)果周轉(zhuǎn)的時間。

最新臨床決策支持模式助推個體化醫(yī)療再進化

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，常規(guī)化、平均模式化的醫(yī)療策略將被“個性化”的治療方案替代。每一位患者腫瘤生長和轉(zhuǎn)移狀況都可能不同，治療后所發(fā)生的改變也可能不同，大量的臨床數(shù)據(jù)和高級分析的需求促使臨床決策支持（CDS）模式的出現(xiàn)。CDS用于管理診斷和治療的復(fù)雜性，將個人數(shù)據(jù)與真實世界的大規(guī)模數(shù)據(jù)進行比較，以便為治療護理的決策提供信息。在腫瘤治療方面，CDS能夠根據(jù)每位患者的腫瘤異質(zhì)性確定最適合的治療藥物組合，減少無反應(yīng)者和耐藥性，改善患者治療結(jié)果的同時，降低治療成本。

2017年，羅氏診斷推出NAVIFY決策支持解決方案，并首先發(fā)布了出版文獻檢索和臨床試驗匹配功能。NAVIFYTumorBoard（為癌癥患者制定治療方案的多學(xué)科團隊）是一個基于云的軟件解決方案，可對腫瘤醫(yī)療團隊治療決策的制定、執(zhí)行和記錄進行簡化和標(biāo)準(zhǔn)化。今年，羅氏診斷與GE醫(yī)療合作上市NAVIFYTumorBoard2.0，將醫(yī)學(xué)影像的瀏覽和存儲與其他患者數(shù)據(jù)相結(jié)合，有助于專家在多學(xué)科腫瘤會診的有限時間內(nèi)快速查看所有相關(guān)文件，并根據(jù)每位患者情況制定最佳治療方案。

未來，NAVIFY將利用跨機構(gòu)的研究病例組向“每一位患者學(xué)習(xí)”，同時支持集成新的診斷實體的CDS，通過持續(xù)的洞察和數(shù)據(jù)生成，為研發(fā)和基于價值的治療模型創(chuàng)建良性循環(huán)。