Ⅰ期研究顯示，腺癌和非小細胞肺癌患者對新型KRAS抑制劑良好的耐受性

根據(jù)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Siteman癌癥中心醫(yī)學(xué)博士RamaswamyGovindan的報道，一項臨床試驗測試了KRAS抑制劑的毒性，證明了具有KRASG12C突變的晚期非小細胞肺癌患者的早期有希望的抗腫瘤活性和極少的不良副作用。

KRASG12C突變在約14％的肺腺癌患者和11％的非小細胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，但沒有批準針對該突變的治療方法。KRASG12C突變已被確定為腫瘤發(fā)生的致癌驅(qū)動因子。KRAS是一種鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，可作為細胞內(nèi)的分子開關(guān)，與受體酪氨酸激酶的激活與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)有關(guān)。

AMG510抑制劑介紹

為了測試AMG510的安全性和毒性，Govindan博士及其同事招募了76名接受過既往標(biāo)準治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者。研究的主要終點是毒性，次要研究終點是客觀反應(yīng)率，反應(yīng)持續(xù)時間，疾病控制率，無進展生存期和穩(wěn)定疾病的持續(xù)時間。

腫瘤反應(yīng)和自基線開始腫瘤變化情況

患者參加四個劑量組：180mg、360mg、720mg和960mg，每天一次口服，持續(xù)21天，隨后進行X光片和檢查。第一階段研究的初步數(shù)據(jù)于今年早些時候在第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布。在WCLC上呈現(xiàn)的更大一組患者的額外隨訪包括入選的34名NSCLC患者的亞組，其中23名患者可評估功效。13名可評估的患者每天一次接受960mg的目標(biāo)劑量，其中7名（54％）在一個或多個時間點獲得PR，6名（46％）獲得SD，DCR為100％。

在參加的34名NSCLC患者中沒有劑量限制性毒性并且沒有導(dǎo)致停藥的不良事件。其中27名患者繼續(xù)接受治療。在34名患者中，只有9名（26.5％）報告了1~2級的治療相關(guān)不良事件。3名患者報告了3級治療相關(guān)的不良反應(yīng)（貧血和腹瀉）。沒有4級或更高級別的TRAE。

AMG510抗腫瘤總結(jié)

“KRASG12C突變肺腺癌是可能適合靶向治療的最大NSCLC亞群之一。我很高興我們?yōu)檫@組患者提供了一種有前途的新口服療法，“Govindan教授提到，“這些數(shù)據(jù)繼續(xù)顯示AMG510具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，強調(diào)了用以前治療的KRASG12C突變的NSCLC治療非小細胞肺癌患者的治療差距的可能性。”

MYSTIC研究：mNSCLC與免疫療法敏感和耐藥相關(guān)突變的分析

對抗PD-L1單抗聯(lián)合或不聯(lián)合CTLA-4的基因改變和反應(yīng)的關(guān)系并沒有很好的表征。來自紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的N.Rizvi博士今天介紹了Ⅲ期MYSTIC研究的最新情況，該研究顯示伴有STK11或KEAP1基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者較沒有突變的患者療效更差。在接受durvalumab聯(lián)合tremelimumab的患者中，與ARID1Awt相比，ARID1Am與生存獲益相關(guān)。

MYSTIC試驗是一項隨機，開放標(biāo)簽，多中心，全球Ⅲ期試驗，在一線經(jīng)過EGFR和ALK野生型，局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，對durvalumab單藥治療或durvalumab聯(lián)合tremelimumab與化療進行對比。

在可評估突變的群體中（n=943），STK11突變，KEAP1突變和ARID1A突變頻率分別為16％，18％和12％（非鱗：19％，20％和11％;鱗狀：7％，13％和15％）。

不同突變狀態(tài)的ORR

在治療組中，STK11m或KEAP1m患者的中位總生存期比STK11wt或KEAP1wt轉(zhuǎn)移性NSCLC患者短。在durvalumab+tremelimumab組中，ARID1A突變患者的中位總生存率比沒有ARID1A突變的mNSCLC患者更長。

CheckMate817：納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab一線治療合并疾病肺癌患者的安全性

來自法國馬賽Aix-Marseille大學(xué)FabriceBarlesi博士報告了一項PD-1單抗納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab在晚期NSCLC特殊人群中具有一致的安全性的研究結(jié)果。

Ipilimumab是一種靶向CTLA-4（一種下調(diào)免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)受體）來激活免疫系統(tǒng)的免疫檢查點抑制劑。由于在具有腦轉(zhuǎn)移、腎臟和腎臟疾病以及HIV的晚期NSCLC患者中缺少免疫治療的安全性和有效性的證據(jù)，因此啟動了CheckMate817研究。

Barlesi博士和參與CheckMate817研究人員對兩組先前未接受過治療的晚期NSCLC患者進行了研究，其中隊列A1由198名患者組成，ECOGPS評分為2或ECOGPS評分0~1為無癥狀的未治療腦轉(zhuǎn)移，肝或腎損傷或HIV。另一組患者（隊列A）總計391名ECOGPS0~1的患者。已知EGFR突變或?qū)捎冒邢蛑委熋舾械腁LK易位的患者被排除在兩個群組之外。每組接受納武利尤單抗平劑量加基于體重低劑量的ipilimumab，使用兩年或直至患者達到疾病進展或不可耐受的毒性。

兩組患者的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似，但A1組中ORR為25％，A組ORR為35％。A1患者的PFS短于A組。

Barlesi教授認為：“一線納武利尤單抗平劑量加上基于體重的ipilimumab在具有晚期NSCLC的特殊人群中顯示出一致的安全性，包括具有ECOGPS2的那些人。具有高TMB或更高腫瘤PD-L1表達的患者似乎療效更佳。

KEYNOTE-189研究：帕博利珠單抗的療效與TMB無顯著相關(guān)性

來自意大利米蘭FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori的M.Garassino博士今天報道，TMB與帕博利珠單抗+化療或安慰劑+化療一線治療特異性非鱗狀非小細胞肺癌的療效無顯著相關(guān)性。

TMB是腫瘤細胞攜帶的突變的測量指標(biāo)，并且正在研究TMB預(yù)測免疫治療療效的預(yù)測性生物標(biāo)志物。TMB與PD-L1表達一致，已被證明是一些癌癥類型的有用生物標(biāo)志物。

為了驗證這一觀點，Garassino博士和她的同事將616名患者2：1隨機分配到帕博利珠單抗加化療或安慰劑加化療的兩組中。通過腫瘤的全外顯子組測序和匹配的正常DNA確定TMB。使用預(yù)先指定的TMB的cutoff值175Mut/和150Mut/評估TMB對結(jié)果的臨床效用。

在入組的616例患者中，293名（48.3％）具有可評估的TMB數(shù)據(jù)：帕博利珠單抗加化療組207名，安慰劑加化療組86名?；€特征和結(jié)果在TMB可評估和總?cè)丝谥写笾孪嗨啤MB作為連續(xù)變量與帕博利珠單抗加化療或安慰劑加化療的總生存期，無進展生存期或客觀緩解率無顯著相關(guān)性。帕博利珠單抗加化療可改善總體生存率，無進展生存期和客觀緩解率。