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肝癌大突破!發(fā)現(xiàn)“抑癌蛋白”,有望帶來診療新思路

2018-04-02 來源:愛肝一生微課堂  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:肝癌之所以難治,一大原因在于其診斷的難度,由于缺乏明確的早期癥狀,大部分肝細(xì)胞癌患者在診斷時(shí),都已經(jīng)進(jìn)入了晚期。此時(shí),肝臟往往已經(jīng)嚴(yán)重受損,患者的預(yù)后也因此極不樂觀。

眾所周知,肝癌是全球因癌癥導(dǎo)致死亡的第二大原因。而在原發(fā)性肝癌中,肝細(xì)胞癌又占了將近90%,而50%的肝細(xì)胞癌又都涉及mTOR信號(hào)通路。

肝癌之所以難治,一大原因在于其診斷的難度,由于缺乏明確的早期癥狀,大部分肝細(xì)胞癌患者在診斷時(shí),都已經(jīng)進(jìn)入了晚期。此時(shí),肝臟往往已經(jīng)嚴(yán)重受損,患者的預(yù)后也因此極不樂觀。
 
如果能找到全新的診療手段,無疑將為這些患者帶來福音。
 
近日,頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上刊登了一項(xiàng)來自瑞士巴塞爾大學(xué)的研究,MichaelN.Hall教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種之前從未被報(bào)道過的抑癌蛋白及其背后的抗癌機(jī)制,有望為肝癌的診療提供新思路。
 
在該項(xiàng)研究中為了解哪些蛋白可能在肝癌的發(fā)病過程中起作用,MichaelN.Hall教授團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)。
 
他們在建立的L-dKO小鼠模型的肝臟中激活了mTOR信號(hào)通路,誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的發(fā)生。
 
L-dKO小鼠(右)會(huì)自發(fā)生長肝細(xì)胞癌(模型建立:研究者通過特異性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路,改造小鼠在6周大時(shí)出現(xiàn)肝腫大,20周則完全發(fā)展為肝細(xì)胞癌,經(jīng)過對小鼠肝臟的分子特征分析,這種小鼠肝癌特征幾乎與人類肝癌特征一樣)
 
隨后,研究者對20周大的L-dKO小鼠的腫瘤組織和正常的健康小鼠肝組織進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析,他們分析了超過4000種蛋白,尋找其中的異同。
 
其中,一款叫做LHPP的酶在兩類組織里展現(xiàn)出了顯著的數(shù)量差異。這種蛋白在健康組織中可以正常表達(dá),在癌組織中卻幾乎不存在。
 
“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn),LHPP在健康組織中存在,但在腫瘤組織里幾乎消失了。”該研究的第一作者SravanthHindupur博士說道。
 
研究者通過免疫組化方法驗(yàn)證了LHPP是一種組氨酸磷酸酶,也就是從蛋白中解除磷酸基團(tuán)的酶,它的作用對象是蛋白質(zhì)中與組氨酸相連的磷酸基團(tuán)。
 
研究者分別對不同癌癥發(fā)展階段的小鼠進(jìn)行了蛋白表達(dá)分析,發(fā)現(xiàn)隨著癌癥的發(fā)展,LHPP表達(dá)逐漸降低、乃至消失,同時(shí)NME1、NME2則與mTOR一同保持著很高的水平。而腫瘤周邊的非癌組織中,LHPP水平正常。另一方面,癌組織的磷酸化水平則整體升高了。

癌組織和非癌組織中各蛋白水平的比較
 
但是這也不能說明LHPP在肝癌發(fā)展中到底處于怎樣的地位,到底是因是果?
 
于是研究者利用腺病毒轉(zhuǎn)染,重新將LHPP基因?qū)肓薒-dKO小鼠中。在小鼠8周大時(shí),通過尾靜脈注射,確保小鼠中LHPP蛋白會(huì)過量表達(dá)。
 
他們發(fā)現(xiàn)在LHPP的作用下,小鼠肝臟腫瘤顯著減少。
 
研究者還對小鼠的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸鹽脫氫酶(LDH)等肝損傷特征指標(biāo)進(jìn)行了檢測,結(jié)果也顯示,LHPP蛋白對肝功能有良好的保護(hù)作用。這一結(jié)果表明LHPP有著抑制腫瘤形成、維持肝臟功能的作用。

引入LHPP顯著減少了腫瘤負(fù)擔(dān)
 
類似的現(xiàn)象在人類中也同樣存在:
 
研究者分析了20例肝細(xì)胞癌患者的組織樣本,并和它們自己的非癌組織樣本進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)癌組織中的LHPP水平有了大幅度的下降。
 
“和小鼠模型類似,我們在肝癌患者的腫瘤里看到了LHPP水平的驚人下降。”Hindupur博士補(bǔ)充說。
 
研究者對前人公布的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析,分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),與小鼠研究一致,肝癌的嚴(yán)重程度與患者的預(yù)期壽命與LHPP的水平呈相關(guān)關(guān)系,低LHPP表達(dá)患者的中位生存期足足減少了近兩年!

無病生存期(上)和整體生存期(下)
 
研究人員們還分析了癌癥基因圖譜(TCGA)和國際癌癥基因組聯(lián)盟(ICGC)的數(shù)據(jù),包括49種LHPP突變,其中24.5%發(fā)現(xiàn)于食管癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多種癌癥。
 
這些突變的形式均屬于功能缺失型突變。這項(xiàng)數(shù)據(jù)也再次說明LHPP是一種抑癌基因。
 
由于這一蛋白的作用是普遍的,研究人員們表示它可能在肝癌之外的其他癌癥發(fā)病中也扮演了重要作用。
 
除此以外,也曾有研究者發(fā)現(xiàn)LHPP與口腔癌、咽喉癌、急性淋巴細(xì)胞白血病有關(guān)。
 
該項(xiàng)研究表明,LHPP是一種新的“抑癌蛋白”。
 
研究者檢測了包括關(guān)鍵的DNA復(fù)制因子、p53抑制劑、以及會(huì)誘發(fā)突變的胞苷脫氨酶等等與癌癥相關(guān)的組氨酸磷酸化蛋白,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)倘若LHPP的水平出現(xiàn)了下調(diào),細(xì)胞中的蛋白質(zhì)組氨酸磷酸化水平就會(huì)增加,這會(huì)讓一些蛋白的活性上升,激活了有重要功能的通路,從而帶來不受控的細(xì)胞增殖,進(jìn)而誘發(fā)癌癥,并縮短患者的預(yù)期壽命。
 
這一研究有著重要的科研價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。在科研上,我們了解到組氨酸的磷酸化水平和癌癥息息相關(guān),也可以通過分析LHPP的下游蛋白尋找到對癌癥發(fā)展起到重要作用的蛋白靶點(diǎn)。
 
在實(shí)際應(yīng)用上,LHPP本身就可以作為一個(gè)生物標(biāo)志物,評估患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)展程度。肝癌診療的新突破,或許就在不遠(yuǎn)方。
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