全球有近3億乙肝病毒攜帶者，東亞和非洲為重災(zāi)區(qū)

美國(guó)等國(guó)研究人員根據(jù)此前多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)和多名各國(guó)專家意見(jiàn)，通過(guò)建模研究發(fā)現(xiàn)，2016年全球約2.92億人是乙肝病毒攜帶者，約占全球人口總數(shù)的近4%。其中，東亞和撒哈拉以南地區(qū)乙肝病毒攜帶者最為常見(jiàn)。

乙肝病毒主要通過(guò)母嬰、血液或其他體液傳播。乙肝表面抗原陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上、但肝功能基本正常的慢性乙肝病毒感染者被稱為乙肝病毒攜帶者，其中一部分會(huì)發(fā)展為乙肝患者。

研究人員指出，目前仍沒(méi)有藥物能根治乙肝，但是乙肝抗病毒藥物能有效緩解癥狀。如果不予以治療，乙肝最終可能發(fā)展成肝癌等嚴(yán)重的肝臟疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約60萬(wàn)人死于乙肝導(dǎo)致的更嚴(yán)重的肝臟疾病。

為阻斷乙肝病毒的母嬰傳播，世界衛(wèi)生組織推薦在新生兒出生24小時(shí)內(nèi)接受注射第一劑乙肝疫苗。

即使任重道遠(yuǎn)，也要砥礪前行！

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院謝青教授在《臨床肝膽病雜志》2017年第8期“乙型肝炎重點(diǎn)號(hào)”中發(fā)表述評(píng)：《慢性乙型肝炎抗病毒治療的挑戰(zhàn)與策略——如何實(shí)現(xiàn)臨床治愈最大化》，讓我們跟隨專家視角，回顧慢性乙型肝炎治療的發(fā)展進(jìn)程，展望慢性乙型肝炎治愈的未來(lái)。

CHB治療的目標(biāo)及現(xiàn)有的抗病毒治療方案

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出對(duì)于CHB新的治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生化質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。

目前指南推薦的一線抗病毒治療方案仍為NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒機(jī)制在于其作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，選擇性抑制病毒復(fù)制，從而快速降低血液中HBVDNA載量。具有抗病毒效果好、不良反應(yīng)少、口服給藥較為便捷等優(yōu)點(diǎn)，但難以實(shí)現(xiàn)HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換，很難達(dá)到治療的理想終點(diǎn)，因此需要長(zhǎng)期服用，給患者造成一定的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。PEG-IFN能與受體結(jié)合，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫從而發(fā)揮抗病毒的作用。具有有限的療程、較高的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等優(yōu)點(diǎn)，但由于其骨髓抑制、神經(jīng)癥狀、誘發(fā)自身免疫紊亂等副作用，加之皮下注射的給藥方式，目前在臨床應(yīng)用中不如NAs普及。二者從作用機(jī)制上比較，NAs無(wú)法直接清除cccDNA，而cccDNA的持續(xù)存在必將持續(xù)產(chǎn)生HBsAg，因此NAs治療的患者難以實(shí)現(xiàn)CHB臨床治愈。而以IFN為基礎(chǔ)的治療則可通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細(xì)胞溶解機(jī)制從而清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA，更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。

NAs治療CHB在控制病情、阻止疾病進(jìn)展方面成效顯著，但實(shí)現(xiàn)臨床治愈仍很有限

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。何為臨床治愈？即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT正常、HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)、肝組織學(xué)輕微或無(wú)病變，從而實(shí)現(xiàn)患者降低肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)，減少死亡及肝移植發(fā)生率。臨床治愈已成為現(xiàn)階段可以追求的目標(biāo)，也是更好改善CHB患者最終臨床結(jié)局的關(guān)鍵?？v觀抗病毒治療歷經(jīng)20余年，NAs的問(wèn)世為CHB治療開(kāi)辟了一個(gè)新時(shí)代。但在取得顯著成果的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了NAs治療CHB實(shí)現(xiàn)臨床治愈的希望較小。相關(guān)研究提示HBeAg陽(yáng)性患者抗病毒治療1年后的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為：拉米夫定36%~40%，阿德福韋63%，恩替卡韋67%，替諾福韋76%~93%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為：拉米夫定18%~23%，阿德福韋54%，恩替卡韋21%，替諾福韋68%；HBsAg清除率為：拉米夫定＜1%，阿德福韋0，恩替卡韋0~2%，替諾福韋0~3%。即使延長(zhǎng)NAs的治療療程，對(duì)HBsAg清除率的提升效果也不顯著。Chevaliez等研究入組30例接受不同NAs治療的CHB患者，中位隨訪時(shí)間102個(gè)月（8.5年），根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平動(dòng)力學(xué)建立數(shù)學(xué)模型，推算已實(shí)現(xiàn)HBVDNA不可測(cè)的NAs治療患者，清除HBsAg的中位時(shí)間為52.2年。因此，NAs治療CHB難以實(shí)現(xiàn)臨床治愈。此外，部分NAs長(zhǎng)期應(yīng)用還存在一些副作用，如阿德福韋及替諾福韋長(zhǎng)期應(yīng)用所致的腎功能損傷、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此對(duì)CHB患者的臨床治療不應(yīng)僅僅局限于NAs。

PEG-IFN治療CHB更有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈

從作用機(jī)制的角度出發(fā)：以IFN為基礎(chǔ)的治療可通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細(xì)胞溶解機(jī)制從而清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA，更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。大量的臨床試驗(yàn)證明IFN尤其是長(zhǎng)效IFN更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究過(guò)HBeAg陽(yáng)性CHB患者在治療24周時(shí)單用PEG-IFNα-2a180μg，比單用拉米夫定有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（32%vs19%）、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率（32%vs22%）以及HBsAg轉(zhuǎn)換（6例vs0例）。李明慧等納入81例經(jīng)NAs(包括拉米夫定、恩替卡韋和阿德福韋)治療且HBVDNA和HBeAg均為陽(yáng)性的患者接受PEG-IFNα-2a個(gè)體化治療，PEG-IFNα-2a治療中位時(shí)間19.6個(gè)月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg清除率為40.7%，轉(zhuǎn)換率為383%。2011年Liaw等對(duì)IFN治療HBeAg陽(yáng)性患者的劑量及療程進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IFN180μg應(yīng)用48周較90μg應(yīng)用24周可獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且發(fā)現(xiàn)基線HBsAg低于1500IU/ml的患者更容易獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而HBsAg高于20000IU/ml的患者治療效果較差。近年來(lái)，PEG-IFN單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進(jìn)展，為CHB患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈提供了新方向。

實(shí)現(xiàn)CHB治愈的新藥研發(fā)以及未來(lái)的方向

新型抗病毒制劑主要針對(duì)的靶點(diǎn)包括以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：HBV入胞、cccDNA的產(chǎn)生及加工、病毒復(fù)制以及病毒蛋白的表達(dá)等。幾種抑制病毒復(fù)制的新藥已經(jīng)比較成熟，在臨床試驗(yàn)取得突出成績(jī)。大家較為熟悉的吉列德公司TAF的2個(gè)Ⅲ期臨床均獲得成功，在低于替諾福韋酯的1/10劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替諾福韋酯。近日召開(kāi)的2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)大會(huì)上，丁艷華、?？∑鎯晌唤淌趫F(tuán)隊(duì)公布兩種抗HBV新藥—甲磺酸莫非賽定（GLS4JHS）和帕拉德福韋的一期臨床試驗(yàn)，入選大會(huì)最佳亮點(diǎn)。其中GLS4JHS是我國(guó)自主研發(fā)的新一代二氫嘧啶類(lèi)藥物，通過(guò)干擾HBV病毒衣殼體組裝抑制病毒復(fù)制，其抗病毒效果明顯優(yōu)于拉米夫定，且對(duì)拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋耐藥株均有明顯的抑制作用。

近幾年研究較多的還有入胞抑制劑myrcludex-B、靶向cccDNA的藥物等。其中入胞抑制劑myrcludex-B可被用于阻斷HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV陽(yáng)性的母親對(duì)新生兒的傳播。已公布的數(shù)據(jù)顯示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性較好。而能實(shí)現(xiàn)CHB治愈的藥物多把目標(biāo)指向cccDNA。靶向cccDNA的藥物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)根治CHB。目前研究較熱的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系統(tǒng)等。

2015年我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南首次提出對(duì)于部分合適患者應(yīng)盡可能追求臨床治愈，而HBsAg清除則被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)臨床治愈的重要血清標(biāo)志。眾多研究提示PEG-IFN貫序或聯(lián)合NAs可以實(shí)現(xiàn)更高的HBVDNA、HBeAg及HBsAg陰轉(zhuǎn)率。接近但未達(dá)到HBeAg清除的CHB患者可嘗試PEG-IFN聯(lián)合NAs的治療策略，以實(shí)現(xiàn)更滿意的治療目標(biāo)，甚至臨床治愈。

NAs經(jīng)治優(yōu)勢(shì)患者特征如下：（1）初診為HBeAg陽(yáng)性；（2）HBVDNA低于檢測(cè)下限且HBeAg清除；（3）HBsAg＜1500IU/ml。綜合基線HBsAg及治療早期HBsAg下降水平，可以預(yù)測(cè)PEG-IFN療效，通過(guò)應(yīng)答指導(dǎo)治療策略可實(shí)現(xiàn)更高的HBsAg清除率。