2017年美國肝病研究學會（AASLD）年會上，Varunkesar等報道了在美國草藥和膳食補充劑（HDS）誘導重癥DILI的流行病學情況（摘要號：48）。

 

　　《國際肝病》特別邀請中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝損傷學組顧問、上海南京軍醫(yī)臨床肝病中心主任陳成偉教授對該研究進行點評，他認為：重視HDS引起的肝損傷是為了愛護和更好地應用中草藥，應該科學地尋找某種藥物發(fā)病的機理，從而預防HDS引起嚴重DILI的發(fā)生，而不是去爭論中草藥的孰是孰非。

 

　　研究概述：

 

　　美國急性肝衰竭研究組報道認為，美國草藥和膳食補充劑（herbalanddietarysupplements，HDS）引起的急性肝衰竭比例以亞洲人為高，但沒有報道HDS在美國人群中引起重癥藥物性肝損傷（DILI）致肝移植的危險因素。本屆AASLD年會上，Varunkesar等報道了在美國HDS誘導重癥DILI的流行病學情況。該文回顧了美國肝移植受者數(shù)據(jù)，分析引起HDS誘發(fā)重癥DILI的潛在危險因素，并評估其時相差異。

 

　　作者從美國器官供應和移植網(wǎng)絡（OrganProcurementandTransplantationNetwork，OPTN）數(shù)據(jù)庫自1994年1月1日至2014年10月31日20年期間進行肝移植的患者，將診斷為急性肝壞死（AHN）的905例患者分為3組：AHN-對乙酰氨基酚DILI組，AHN-HDSDILI組和未知病因AHN組。

 

　　排除未知病因組（260例），剩余2組患者（645例）根據(jù)種族/民族-亞洲、黑人、西班牙裔、白人和其他（包括美國人印度/阿拉斯加原住民，多種族和當?shù)叵耐?太平洋島民）進行卡方統(tǒng)計分析，結果顯示在亞洲人中HDS誘導DILI致肝功能衰竭行肝移植的比例明顯高于其他種族。而白人中因HDS-DILI行肝移植的比例要低得多。但近幾年的比例顯著升高，1995～2005年與2005～2015年相比差異有統(tǒng)計學意義（P=0.022）。

 

　　結果表明，HDS引起肝損傷肝移植有顯著的種族差異。也提供了進一步的證據(jù)表明隨著時間的推移，應用HDS的嚴重肝損傷在增加（表1）。

 

　　表１.OPTN收錄的HDS-DILI致肝移植者與種族的關系

 

　　(1994年1月1日到2014年10月31日)

 

　　HDS是在美國和歐洲常用的一個概念，主要有三類：①天然草本或植物類補充劑及其制劑；②維生素、礦物質、氨基酸和蛋白質等食品補充劑；③含有蛋白同化甾類、能增強體能和健美效果的補充劑。HDS通常不需按照正規(guī)藥品的要求進行研發(fā)和審批，不需要嚴格的藥效學和毒理學評估，不需處方即能獲得，主觀上被認為對人體無毒，但實際上其安全性和療效常不明確。

 

　　美國FDA根據(jù)1994年的《膳食補充劑健康與教育法案》，要求自1994年10月15日起，生產(chǎn)商應在新品上市前提交此類產(chǎn)品新組分的安全信息，但并不需要提供這類產(chǎn)品的有效性文件。雖禁止聲稱對具體疾病有療效，但并未禁止關于改善精力、有益身心健康、保健、性享受及控制體重等非特異性功能的聲明，這使得這些產(chǎn)品既能有效規(guī)避正規(guī)藥品所遭受的各種調控和限制，又可對人群產(chǎn)生明顯的心理暗示效應而廣泛應用。

 

　　近年來，世界范圍內由HDS引起的DILI構成比明顯增加，據(jù)美國肝損傷網(wǎng)絡（USDILIN）收錄的數(shù)據(jù)顯示，由HDS引起DILI的發(fā)病率由2004年的5%上升到2014年20%以上，若以年代進行分層分析，則從2004～2005年的7%升高至2010～2012年的19%，再至2013～2014年的20%（Hepatology,2017,65:363）。在冰島全國DILI流行病前瞻性研究中，HDILI約占入組DILI例數(shù)的16%（Hepatology,2014,60:1399）。在西班牙DILI注冊研究中，HDILI在2006年為2%，而2010～2013年升至13%（AlimentPharmacolTher,2015,41:116）。

 

　　國內一些回顧性研究提示中草藥和保健品是多地DILI首要病因，復旦大學附屬中山醫(yī)院2000～2005年被診斷為急性DILI的275例患者中，病因依次為中草藥占23.3%、抗腫瘤藥（15.3%）、激素和其他免疫抑制藥（13.8%）、心血管病用藥（10.2%）及非甾體類消炎藥（NSAIDs，8.7%）。2014～2015年，全國303家醫(yī)院、373個科室共錄入29687例的回顧性調查的結果表明，HDS所致DILI占33%。

 

　　我們應該科學地分析，從發(fā)病機理來了解HDS引起肝損傷的原因。所有HDS和西藥一樣，都是化合物或化學物，進入體內后，都需經(jīng)肝臟代謝。肝臟代謝這些藥物分三個相：①第一相是由細胞色素P450酶系將非極性（脂溶性）藥物通過氧化、還原和水解等反應，生成極性基團（如-OH、-NH2、-COOH、-SH）；②第二相由肝包漿內的N-乙?；D移酶，谷胱甘肽-S-轉移酶，硫酸轉移酶和尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶等把它們代謝為水溶性更強的化合物，便于進入血液，從腎臟排出；③部分化合物經(jīng)毛細膽管頂端的轉運體轉運到膽汁，由膽道排泄，稱為第三相。

 

　　這三相代謝中任何一相的代謝酶的基因發(fā)生突變（遺傳多態(tài)性），酶的功能就會發(fā)生改變，中間代謝產(chǎn)物就會積累，導致肝損傷；或者中間代謝產(chǎn)物與肝臟的蛋白結合，形成新抗原，導致機體產(chǎn)生免疫反應，這就是藥物性肝損傷發(fā)生的根本發(fā)生原因。新藥篩選越來越嚴，除非收益遠大于風險，直接肝細胞毒性藥幾乎不能通過審批，因此臨床DILI多是在推薦劑量下發(fā)生的個體對藥物或其代謝產(chǎn)物的特異質性反應。

 

　　已故DILI先驅HymanJ.Zimmerman將肝毒性分為真正可預測性和特異質性。他非常明確地將特異質定義為宿主相關性，而非暴露于某種藥物的特性或劑量。即特異質與宿主對接受藥物非常規(guī)應答相關。特異質只是意味著可能不常見于大多數(shù)人，但并不一定意味著“罕見”。如大約10%的患者在第1次服用異煙肼后出現(xiàn)ALT升高，但“大多數(shù)”（除0.1%～0.2%外）能適應并耐受作為預防結核病的常規(guī)劑量。特異質并不意味著完全不可預測或無法解釋，通常只是因為我們沒有對其充分了解，從而不能預測它會發(fā)生在哪些人身上。特異質也不表示與劑量完全無關，盡管其劑量范圍可能比大多數(shù)人更低。

 

　　以胰島素增敏劑曲格列酮（trogitazone）為例，該藥在臨床試驗2510名患者中ALT＞3ULN發(fā)生率為1.9%，安慰劑組為0.6%，治療組12例ALT≥10ULN，5例≥20ULN，而安慰劑組為0（NEnglJMed1998,338:916-917）。日本自1997年3月上市至同年12月，約有15萬2型糖尿病患者接受治療，其間包括肝功能衰竭致死在內的肝損害病例不斷發(fā)生，引起日本國內緊急安全通報。日本國內用藥者約19萬人，因肝損害入院治療153例，死亡8例。上市后全球共有96例發(fā)生肝衰，65人死亡，2000年3月該藥被禁用。曲格列酮肝損中，CYP2C19*2等位基因變異占46%。以后又發(fā)現(xiàn)這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉移酶（GST）也存在遺傳多態(tài)性，GST1和GST1M兩基因缺陷，與ALT和AST升高密切相關（ClinPharmacolTher2003;73:435-455）。

 

　　2008年下半年我國SFDA不良反應監(jiān)測中心收到痔血膠囊引起肝損報告激增（SFDA藥品評價中心，藥品不良反應監(jiān)測中心．藥品不良反應信息通報，2008，17），2007年8月至2008年10月，我院有1143例患者服用痔血膠囊；30例診為DILI，發(fā)生率2.62%，男5/536（0.93%），女25/607（4.12%），診斷與RUCAM評分有良好一致性（19例>8分：高度可能；10例為6～8分：可能性大；0例≤5分）。

 

　　此外，人類白細胞抗原（HLA）如果發(fā)生基因多態(tài)性，也會導致異常免疫反應，如5701位點發(fā)生變異，氟氯西林誘發(fā)DILI的概率會增加80倍，而且多為嚴重DILI；1501位點發(fā)生變異，阿莫西林-克拉維酸引起的DILI風險大為增加。

 

　　因此就DILI而言，多為特異質性，與機體藥物代謝酶或白細胞抗原的基因變異有關，尚有適應性和免疫耐受性問題，一些中草藥尚有加工和產(chǎn)地的重金屬污染問題。

 

　　應該指出，重視HDS引起的肝損傷，與評價中草藥的地位毫無關系，正是為了愛護和更好地應用中草藥。我們應該科學地尋找某種藥物發(fā)病的機理，從而預防HDS引起嚴重DILI的發(fā)生，而不是去爭論中草藥的孰是孰非。