乙肝在研新藥——2期臨床藥物大盤點

　　丙肝已成為可治愈的病毒性肝炎，但是，對于乙肝來說，目前所取得的進(jìn)展還極為有限。各大科研團(tuán)隊針對乙肝治愈的研究也在不懈努力。

　　上周五（7月28日）是“世界肝炎日”，今年的主題是“消除肝炎”。對于乙肝新藥的研究進(jìn)展，請跟小編一起來關(guān)注一下已經(jīng)進(jìn)入2期臨床的部分——

　　01核苷類新藥

　　這類新藥由siRNA（silencingRNA）組成，能夠直接干擾和摧毀病毒RNA，從而起到治療的效果

　　新藥名稱：ARB-1467

　　研發(fā)公司：ArbutusBiopharma

　　臨床階段：2期

　　ARB-1467是一類RNAi療法，能靶向所有4種乙肝的轉(zhuǎn)錄物。在臨床前試驗中，這款新藥能降低所有的病毒抗原水平，也能夠降低乙肝病毒的共價閉環(huán)DNA（cccDNA）以及其他DNA水平。在2期臨床試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，單次治療能顯著減少血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平，多次治療則能起到額外的效果。

　　新藥名稱：ARB-1740

　　研發(fā)公司：ArbutusBiopharma

　　臨床階段：2期

　　ARB-1740使用了和ARB-1467同樣的脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)，而區(qū)別在于它使用了不同的RNAi觸發(fā)分子（RNAiTriggerMolecules）。在臨床前試驗中，ARB-1740彰顯出了更大的潛力。今年早些時候，這款新療法進(jìn)入的2期臨床試驗，數(shù)據(jù)有望在今年下半年得到公布。

　　新藥名稱：ALN-HBV

　　研發(fā)公司：AlnylamPharmaceuticals

　　臨床階段：1/2期

　　ALN-HBV是一款針對乙肝病毒基因的在研RNAi療法。臨床前的試驗表明它在嚙齒類動物的乙肝模型中，能顯著并持久地降低HBsAg水平。目前，它正處于1/2期臨床試驗中，旨在探索這款療法的安全性與耐受性。

　　02TDF前藥

　　這類新藥是經(jīng)改良的替諾福韋（tenofovir），進(jìn)入肝臟細(xì)胞的能力得到了提高

　　新藥名稱：CMX157

　　研發(fā)公司：ContraVirPharmaceuticals

　　臨床階段：2期

　　CMX157是一款替諾福韋的前藥，它有創(chuàng)新的肝臟靶向結(jié)構(gòu)，使得它在血液循環(huán)中的濃度有所下降，從而降低了系統(tǒng)的暴露，減少了腎臟副作用的風(fēng)險。在1期臨床試驗中，它的安全性與耐受性已經(jīng)得到了驗證。目前，它正處于2期臨床試驗中。

　　03乙肝病毒入侵抑制劑

　　這類新藥能干擾乙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞的過程

　　新藥名稱：MyrcludexB

　　研發(fā)公司：MYRGmbH

　　MyrcludexB是一類有著全新機制的新藥，本身是由47個氨基酸組成的多肽。在乙肝入侵肝細(xì)胞的過程中，乙肝病毒表面的Pre-S1蛋白與肝細(xì)胞表面的NTCP蛋白相結(jié)合是一個關(guān)鍵步驟。而MyrcludexB同樣有結(jié)合NTCP蛋白的能力，從而抑制了乙肝病毒的入侵。在兩項1期臨床試驗中，該新藥的安全性與耐受性得到了驗證。目前，這款新藥正在2期臨床試驗階段。

　　臨床階段：2期

　　04衣殼蛋白抑制劑

　　衣殼蛋白是用來保護(hù)乙肝病毒DNA的蛋白外殼，這類新藥能干擾這層外殼的形成。

　　新藥名稱：Morphothiadin（GLS4，莫非賽定）

　　研發(fā)公司：東陽光藥

　　臨床階段：2/3期

　　Morphothiadin是基于拜耳（Bayer）的Bay41-4109，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化和活性篩選獲得的一款化合物，具有全新的作用靶點。它能與乙肝病毒的核心蛋白二聚體結(jié)合，干擾衣殼的組裝和它的功能，高強度抑制乙肝病毒的復(fù)制。去年，東陽光藥開展了這款新藥在中國的2/3期臨床試驗。

　　05HBsAg抑制劑

　　這類新藥干擾乙肝病毒表面抗原的生成。這類抗原對病毒進(jìn)出肝細(xì)胞而言至關(guān)重要

　　新藥名稱：Rep2139和Rep2165

　　研發(fā)公司：Replicor

　　臨床階段：2期

　　Rep2139是同類首款（first-in-class）的HBsAg抑制劑，它能干擾組成亞病毒顆粒的生化流程。在動物試驗與人類試驗中，該藥物都快速消除了血液中的肝炎表面抗原，這一HBsAg水平的下降伴隨著免疫系統(tǒng)抗感染能力的重建。

　　Rep2165是經(jīng)過額外設(shè)計的Rep2139，在保持完整抗病毒活性的前提下，降解率更快，從而能放緩該藥物在肝臟中的累積。在臨床前試驗中，它的抗病毒能力與Rep2139相當(dāng)。

　　06反義分子

　　這些分子能結(jié)合病毒的mRNA，防止它們進(jìn)一步生成蛋白質(zhì)

　　新藥名稱：IONIS-HBVRx（GSK3228836）與IONIS-HBVLRx（GSK33389404）

　　研發(fā)公司：IonisPharmaceuticals/葛蘭素史克（GSK）

　　臨床階段：2期

　　這兩款新藥都由Ionis與GSK合作帶來。IONIS-HBVRx能減少乙肝相關(guān)的病毒蛋白的產(chǎn)生，從而抑制病毒感染與復(fù)制。這款新藥目前正處于2期臨床試驗中，治療初治慢性乙肝患者。IONIS-HBVLRx有著類似的機理，能夠減少乙肝相關(guān)蛋白的產(chǎn)生。它同樣處于2期臨床試驗階段。

　　07疫苗

　　這些新藥能刺激免疫能力

　　新藥名稱：GS4774

　　研發(fā)公司：GlobeImmune

　　臨床階段：2期

　　GS4774是一款在研疫苗，能激活乙肝病毒特異的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，減少被乙肝病毒感染的細(xì)胞數(shù)。這款疫苗包括了一段融合蛋白，蛋白中有乙肝病毒的序列。這一序列在所有4種主要乙肝病毒中都存在。目前，這款疫苗正在2期臨床試驗中。研究人員想要觀察在乙肝初治患者群體內(nèi)，它與TDF聯(lián)合使用，是否能取得比TDF單獨使用更佳的效果。

　　08先天免疫防御通路

　　這些新藥能激活先天免疫系統(tǒng)

　　新藥名稱：GS9620

　　研發(fā)公司：GileadSciences

　　臨床階段：2期

　　GS9620是一款口服的TLR7激動劑。這類藥物可以增強對病毒特異的免疫反應(yīng)，起到長久的疾病控制功效。這款藥物也能被用于治療其他病毒感染。

　　新藥名稱：RO6864018（RG7795，ANA773）

　　研發(fā)公司：羅氏

　　臨床階段：2期

　　在口服后，這款新藥能快速轉(zhuǎn)變?yōu)門LR7激動劑RO6871765，增強免疫能力。在早期的臨床試驗中，RO6871765的安全性、耐受性、以及藥代動力學(xué)得到了評估。目前，這款新藥的2期臨床試驗正在準(zhǔn)備中。

　　新藥名稱：SB9200

　　研發(fā)公司：SpringBankPharmaceuticals

　　臨床階段：2期

　　SB9200有望治療慢性乙肝感染，并具有清除乙肝表面抗原的能力。它有望與直接作用的抗病毒藥物合用，起到更好的功效。

　　另外，還有一類藥物，是宿主作用通路類藥物，這類新藥可誘使細(xì)胞程序性死亡，目前處于1期臨床。

　　新藥名稱：EYP001

　　研發(fā)公司：ENYOPharma

　　臨床階段：1期

　　EYP001有特殊的FXR調(diào)控能力，有望減少cccDNA的儲量，抑制它的轉(zhuǎn)錄，并清除病毒蛋白。EYP001的毒理學(xué)研究表明了它的安全性。它處于1期臨床階段。與現(xiàn)有的病毒聚合酶抑制劑一起，它有望在6個月的治療后治愈乙肝。

　　希望這些在研新藥能取得突破，早日攻克乙肝這道難關(guān)，為乙肝患友帶來治愈福音。