一、 肝衰竭的內(nèi)科治療新亮點(diǎn)

 

　　1. 病因治療/處理

 

　　眾所周知，導(dǎo)致肝衰竭的病因很多，有明確病因者如積極去除病因可提高治療效果，但針對肝衰竭病因給予特異性治療的方法尚不多見。為此，目前有關(guān)研究顯著加強(qiáng)，表現(xiàn)在有關(guān)病因治療方法也日益增多（見表1）。

 

　　表1. 不同急性肝衰竭的病因特異性治療方案

 

　　我們曾多次提出，HBV感染所致的肝衰竭，不論是急性、亞急性、慢加急性肝衰竭，還是慢性肝衰竭等，只要能檢測出HBV DNA，即應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。以后，我們發(fā)現(xiàn)部分患者在重癥化過程中常伴有一過性病毒載量下降甚至不可測，所以進(jìn)一步放寬到只要本次發(fā)作與病毒復(fù)制相關(guān)即可。此外，不論ALT或AST是否升高，均應(yīng)及時(shí)應(yīng)用快速強(qiáng)效抑制病毒的核苷（酸）類似物（NUC），如恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM），也可采用聯(lián)合治療，如LAM聯(lián)合阿德福韋酯（ADV），以降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，改善肝功能，并延緩或減少肝移植的需求。此過程切忌隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他能治療耐藥變異的NUC。新近研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭應(yīng)用ETV可伴有乳酸鹽增高，應(yīng)加強(qiáng)了有關(guān)監(jiān)測。部分重?；颊哂盟幥翱赡芤延腥樗猁}增高，其因果關(guān)系尚待進(jìn)一步觀察。

 

　　2006年我國指南明確指出，對于HBV DNA陽性的肝衰竭患者，不論其檢測出的HBV DNA滴度高低，建議立即使用NUC抗病毒治療，同時(shí)選用強(qiáng)效、快速、低耐藥NUC。這在當(dāng)時(shí)曾出現(xiàn)過一定爭議，但通過臨床實(shí)踐，充分證明這一推薦意見對于快速抑制病毒復(fù)制誘導(dǎo)的過強(qiáng)免疫、避免肝細(xì)胞壞死是十分有益的，并為隨后的原位肝移植創(chuàng)造了條件。從而進(jìn)一步延續(xù)至2012年新版指南。同時(shí)，針對國內(nèi)部分專家首選ADV導(dǎo)致病毒抑制過緩的問題，2012年新版指南明確指出，在我國上市的NUC中，LAM、ETV、LdT、ADV等均可有效降低HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率，其中前三種更加強(qiáng)效快速，而ADV則較為慢速，但對于高病毒載量且過去有過NUC耐藥史者，ADV則為聯(lián)合治療不可或缺的藥物。

 

　　2. 黃疸的有效治療

 

　　肝衰竭黃疸的治療一直是臨床難題。已知不同肝衰竭黃疸的特點(diǎn)有所不同，急性期常為炎癥期，其特點(diǎn)以陽性黃疸多見，肝細(xì)胞炎癥癥狀突出（乏力、納差、進(jìn)行性肝性腦病），少見腹水，或出現(xiàn)較晚（2～3周后），如發(fā)展太快臨終前可見消化道應(yīng)激性出血?；謴?fù)期常見失代償期，其特點(diǎn)以陰性黃疸多見，肝功能失代償癥狀為主（腹脹、腹水、誘發(fā)慢性肝性腦?。?，腹水多（可為頑固性），易發(fā)生上消化道大出血。以上兩種類型的黃疸預(yù)后均不佳，治療應(yīng)有所側(cè)重，標(biāo)本兼治。

 

　　近年來，有報(bào)道對法尼醇受體（FXR）及孕烷X受體（PXR）介導(dǎo)的膽汁酸在肝細(xì)胞中的運(yùn)輸和代謝，以及在膽汁酸腸肝循環(huán)調(diào)節(jié)中的作用進(jìn)行了研究。其中，通過膽汁淤積的潛在治療目標(biāo)-FXR和PXR之激動(dòng)劑及拮抗劑的配體結(jié)構(gòu)的研究，發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸（UDCA）具有激動(dòng)劑及拮抗劑的雙向調(diào)節(jié)作用，提示該途徑可能是其治療的作用機(jī)制。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，UDCA通過減少蛋白半衰期可降低原代大鼠肝細(xì)胞p53的穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的凋亡，提示該途徑也可能是其治療的作用機(jī)制。迄今已有較多報(bào)道UDCA治療多種黃疸有效，可特效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）及原發(fā)硬化性膽管炎（PSC），對于黃疸尚未出現(xiàn)的早期患者治療效果尤佳。目前，其適應(yīng)證正在擴(kuò)展，可用以治療膽石癥、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）及多種慢性肝?。ㄑ祝?。?；切苋パ跄懰幔═UDCA）是一種天然的親水性膽汁酸由熊去氧膽酸（UDCA）和牛磺酸結(jié)合生成，是UDCA在膽汁中的生理活性形式，具有溶解膽固醇結(jié)石，降低膽汁酸毒性，保護(hù)肝細(xì)胞等多種生理功能。今后有望通過進(jìn)一步研究總結(jié)，從而推動(dòng)有關(guān)治療的發(fā)展。

 

　　3. 從糖皮質(zhì)激素到抗炎藥物應(yīng)用

 

　　對糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）治療肝衰竭的認(rèn)識曾經(jīng)歷了一個(gè)由盲目推崇到一概排斥，再到有條件接受的復(fù)雜過程。隨著對GC不良反應(yīng)及并發(fā)癥防治手段的增強(qiáng)，當(dāng)前有關(guān)肝衰竭應(yīng)用GC的爭議主要集中在適應(yīng)證的選擇、劑量及療程的掌握上。GC可改善自身免疫性肝炎及重癥酒精性肝炎等患者的生存率，已得到大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，但GC在治療我國常見的HBV相關(guān)肝衰竭中的應(yīng)用則意見不一，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及臨床使用經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)依據(jù)肝衰竭的類型、病期及病情程度等恰當(dāng)選擇使用對象，在使用GC的同時(shí)需加用強(qiáng)效的抗病毒藥物及保護(hù)胃黏膜的藥物，以減少并發(fā)癥；使用過程中需密切監(jiān)測患者病情變化，及時(shí)處理不良反應(yīng)。

 

　　我們曾提出對當(dāng)前應(yīng)用GC的幾點(diǎn)認(rèn)識：①在擴(kuò)大GC適應(yīng)證的同時(shí)應(yīng)充分分析利弊，應(yīng)考慮GC應(yīng)用后其主要功能和目的能否達(dá)到，同時(shí)其不良事件的風(fēng)險(xiǎn)如何。② 需認(rèn)真篩選使用對象，避免濫用；這里需要強(qiáng)調(diào)的是在我國肝衰竭患者中占絕大多數(shù)的急、慢性失代償者患者多不適合應(yīng)用GC，而考慮到GC的不良反應(yīng)，僅見ALT顯著增高或停用NUC后發(fā)生病毒反彈伴肝炎突發(fā)而非肝衰竭者亦非良好適應(yīng)證。③ 應(yīng)用療程過短（3～5日）或過長（1月以上）兩種方法均存在弊端。前者可能不足以充分遏制過強(qiáng)免疫反應(yīng)，驟然停藥后反而誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答；后者則可誘發(fā)出血、感染或病毒耐藥。④臨床上常見有關(guān)免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭，且機(jī)制常與免疫活化無關(guān)，其典型代表為纖維淤膽性肝炎（fibrosing cholastatic hepatitis， FCH），一旦發(fā)生預(yù)后極為惡劣，故應(yīng)保持高度警惕，重在預(yù)防。因此，GC在用于HBV相關(guān)肝衰竭的治療時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊，不應(yīng)盲目擴(kuò)大適應(yīng)證，同時(shí)還須不斷總結(jié)探討，提高水平，從而提高存活率。

 

　　2012年新版指南的主要特點(diǎn)有：①重申GC在肝衰竭中的應(yīng)用尚存在不同意見；②明確指出非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是GC的適應(yīng)證；③除肝衰竭早期外，增加了肝衰竭前期的適應(yīng)證，以爭取時(shí)機(jī)，及早治療；④強(qiáng)調(diào)可酌情使用的對象，是限于病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者。因此，GC在用于HBV相關(guān)肝衰竭的治療時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊，不應(yīng)盲目擴(kuò)大適應(yīng)證，同時(shí)還須不斷總結(jié)探討，提高水平，從而提高存活率。

 

　　4. 低溫療法

 

　　目前，關(guān)于低溫療法在肝衰竭治療中應(yīng)用的臨床及基礎(chǔ)研究主要集中在急性肝衰竭（ALF）上，發(fā)現(xiàn)低溫療法在防治ALF時(shí)的腦水腫、降低顱內(nèi)壓有一定的效果。但此療法也有明顯的缺點(diǎn)：用于腦病程度輕的患者時(shí)，患者常發(fā)生寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)，且需要?dú)夤懿骞?，因此限制了其的?yīng)用。國內(nèi)相關(guān)研究進(jìn)行的比較少，對其是否適用于占我國肝衰竭主要類型的“慢加急性肝衰竭”尚不得知。綜合現(xiàn)有研究，可以認(rèn)為，低溫療法對急性肝衰竭患者因腦水腫引發(fā)的肝性腦病療效較好，而對慢性失代償性肝衰竭患者因代謝異常引發(fā)的肝性腦病療效較差，對慢加急性肝衰竭患者肝性腦病的療效則要視腦水腫在發(fā)病中的作用而定。因此，2012年新版指南明確將低溫療法列為ALF治療的手段，為ALF的處理開辟一條新途徑。而未提及ACLF及CLF，二者均有待以后相關(guān)研究資料積累及比較。

 

　　5. 低鈉血癥及頑固性腹水的處理

 

　　對于肝衰竭患者，低鈉血癥是其常見并發(fā)癥。而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷（AKI）等并發(fā)癥常見相互關(guān)聯(lián)及連續(xù)發(fā)展。故從源頭上處理低鈉血癥是預(yù)防后續(xù)并發(fā)癥的關(guān)鍵措施。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，而現(xiàn)有的利尿劑均導(dǎo)致血鈉排出，且臨床上傳統(tǒng)的補(bǔ)鈉方法（如液量限制、高張氯化鈉等）不僅療效不佳，反而易于導(dǎo)致腦橋髓鞘溶解癥。而托伐普坦（tolvaptan）作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體，促進(jìn)自由水的排泄，在臨床應(yīng)用中均取得較好療效，已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新途徑。2012年新版指南也明確指出上述內(nèi)容，加以推薦。值得提出的是，該藥從臨床驗(yàn)證到應(yīng)用我國學(xué)者均處于國際領(lǐng)先水平，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步發(fā)展，以期為治療肝衰竭并發(fā)癥提供更多有效的藥物。

 

　　6. 急性腎損傷及肝腎綜合征的處理

 

　　腎臟并發(fā)癥是嚴(yán)重肝病尤其是終末期肝病中最常見的并發(fā)癥。肝腎綜合征（HRS）是急性腎損傷（AKI）的一種，常發(fā)生在中晚期肝硬化患者。在肝硬化患者中診斷出的部分AKI病例中，HRS是腎衰竭的主要原因。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，AKI約占住院肝硬化患者的19%，其判斷標(biāo)準(zhǔn)定為患者SCr突然增加≥3 mg/L（≥ 26.4 μmol/L），或增加≥50%（達(dá)到基線值的1.5倍）。肝硬化并發(fā)急性腎衰竭（ARF）常與AKI混淆，后者最常見的原因有腎前性氮質(zhì)血癥（容量反應(yīng)性腎前性AKI）、急性腎小管壞死和HRS三種。由于肝硬化的進(jìn)行性血管擴(kuò)張狀態(tài)導(dǎo)致了相對低血容量和腎臟低灌注，肝硬化失代償患者一旦有效血容量減少，則極易加速AKI進(jìn)展。HRS可自發(fā)產(chǎn)生，但出現(xiàn)加重血管舒張的事件如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）時(shí)，則易被誘發(fā)。因此，2012年肝衰竭的并發(fā)癥AKI已被納入新版指南中。

 

　　二、人工肝及干細(xì)胞治療

 

　　在2006年版指南以后，有關(guān)人工肝的研究取得重要進(jìn)展，主要表現(xiàn)在以下方面：①人工肝支持系統(tǒng)更加完整和系統(tǒng)，如李氏人工肝系統(tǒng)（Li’s Artificial Liver System，Li-ALS）將多達(dá)6種的不同人工肝組合用于不同肝衰竭患者，取得良好效果；②生物人工肝支持已進(jìn)行了全國大規(guī)模臨床驗(yàn)證，其中干細(xì)胞治療研究取得一定進(jìn)展；③上述研究均列入十一五及十二五全國攻關(guān)主要研究內(nèi)容。

 

　　有關(guān)干細(xì)胞的應(yīng)用是2012年新版指南新增內(nèi)容，文中明確了干細(xì)胞治療肝衰竭是具有應(yīng)用前景的研究方向，它為肝衰竭治療研究提供了方向。同時(shí)也指出，雖然干細(xì)胞治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了較好療效，但在臨床應(yīng)用中尚缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)，其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。此外，目前仍存在一些問題，如：①肝干細(xì)胞體外分離培養(yǎng)、鑒定等方面的技術(shù)尚未完全成熟；②肝干細(xì)胞的分化演變的調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明；③肝干細(xì)胞分化為成熟肝細(xì)胞的分水嶺；④目前使用的分選手段獲得的肝干細(xì)胞純度不夠，準(zhǔn)確性也有待于證實(shí)，距離臨床應(yīng)用還有一定的距離。

 

　　我們曾多次報(bào)道將人臍帶血及骨髓干細(xì)胞在體內(nèi)外成功轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，但將其應(yīng)用到臨床實(shí)際的最大障礙是數(shù)量有限，且難以重新取代（repopulation）整個(gè)肝臟或至少代償其部分功能。此外，在實(shí)際應(yīng)用中尚存在以下問題：①對于植入細(xì)胞病變肝臟難以提供有效生長及功能支持；②門靜脈植入的細(xì)胞可加重原有的門靜脈高壓；③經(jīng)外周靜脈輸入的細(xì)胞可阻塞在肺靜脈，從而影響肺循環(huán)；④如植入細(xì)胞為異種或異體，可有組織相容性問題；⑤當(dāng)使用激素預(yù)防排斥反應(yīng)時(shí)，已知重型肝炎患者極易發(fā)生感染等相關(guān)不良反應(yīng)。此外，按國家法規(guī)尚未批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床應(yīng)用。

 

　　三、總結(jié)及展望

 

　　綜上所述，雖然2012年新版指南在治療方面進(jìn)行了更新，提出了新的治療進(jìn)展及今后的研究方向，但與2006年我國舊版指南相比，大部分內(nèi)容并非徹底改變或否定。新版指南的治療反映了近6年來國內(nèi)外肝衰竭治療的研究進(jìn)展，增加了很多新思想，內(nèi)容更加完整，且所有推薦的治療都遵循循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。同時(shí)，與其他各國指南包括最新的AASLD指南、亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）指南及歐洲肝病研究協(xié)會（EASL）指南等相比，我國2012年新版指南在治療方案的選擇、新近治療進(jìn)展及今后的治療研究方向等方面更充實(shí)、完整，更具有國際發(fā)言權(quán)。然而，值得注意的是，目前尚無藥物或醫(yī)療措施對肝衰竭有特效，故應(yīng)早期診斷，基于不同的病因建立綜合性治療策略，積極預(yù)防多種并發(fā)癥。為此，建議臨床專家立足指南，靈活運(yùn)用，根據(jù)當(dāng)?shù)氐木唧w情況采取有效治療措施，爭取提高肝衰竭患者的存活率。