這三個(gè)來(lái)源都會(huì)加重脂肪肝。最近，帕克斯和她的團(tuán)隊(duì)又展示了肝臟是如何給自身制造災(zāi)難的。她們讓志愿者吃下用放射性化合物做了標(biāo)記的食物，以此追蹤自由脂肪酸的合成，而自由脂肪酸正是甘油三酯出現(xiàn)的前兆。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患有脂肪肝的人，在肝臟中制造的自由脂肪酸比健康人群多三倍。這個(gè)結(jié)果發(fā)表在去年的《腸胃學(xué)》（Gastroenterology）雜志上。

　　查拉桑尼認(rèn)為，在諸多可能導(dǎo)致肝臟內(nèi)淤積脂肪的代謝異常當(dāng)中，胰島素抵抗是一個(gè)關(guān)鍵。食物中的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)降低，由此使得脂肪通過(guò)幾種方式在肝臟內(nèi)堆積。比如，胰島素在正常情況下會(huì)促使脂肪細(xì)胞停止分泌脂肪酸。然而帕克及其同事卻在去年的研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞會(huì)繼續(xù)往血液中注射脂肪酸。一般來(lái)說(shuō)，肝臟能夠輸出甘油三酯，從而擺脫一部分脂肪，然而胰島素抵抗卻會(huì)使它合成更多甘油三酯、使原來(lái)的排放機(jī)制不堪重負(fù)。

　　還有一些因素也可能引起脂肪在肝臟中的自然增長(zhǎng)，像是腸道中的微生物，或者遺傳基因。舉例來(lái)說(shuō)，如果代謝基因PNPLA3發(fā)生了特定的變異，就會(huì)增加脂肪肝的危險(xiǎn)。

　　食物也能摧毀肝臟：我們是怎樣吃出肝功能衰竭甚至肝癌的？

　　脂肪肝患者的肝臟里堆積了過(guò)量的脂肪，下面五個(gè)因素決定了到底過(guò)量多少：①飲食，我們吃下的脂肪可能移動(dòng)到肝臟，有一些會(huì)在那里儲(chǔ)存起來(lái)。②脂肪細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠儲(chǔ)存脂肪，也會(huì)釋放脂肪酸，這些脂肪酸可能移動(dòng)到肝臟。③肝臟制造的脂肪，脂肪肝患者的肝臟會(huì)制造更多脂肪酸。④低密度脂蛋白（VLDL），靠著制造這些微粒，肝臟能擺脫一些多余的脂肪（但還不夠）。⑤胰島素抵抗，這種疾病使得脂肪細(xì)胞噴出脂肪、肝臟制造脂肪。　圖片來(lái)源：Science

　　當(dāng)脂肪堆積進(jìn)展到脂肪肝炎

　　脂肪堆積常常帶來(lái)許多健康問(wèn)題，比如肥胖癥和糖尿病，不過(guò)哈里森指出，肝臟的這些多余負(fù)擔(dān)也未必會(huì)致人死亡，患者很有可能“帶著脂肪肝活到老年。”

　　然而，對(duì)于病情發(fā)展到NASH的人，情況就不那么妙了。他們中有25％會(huì)出現(xiàn)肝硬化的癥狀，并因此失去肝功能。和病情較為溫和的脂肪肝病人相比，NASH患者往往表現(xiàn)出兩種特殊的病狀：一，隨著白細(xì)胞滲入肝臟，肝臟的炎癥更加嚴(yán)重；二，肝臟中數(shù)量最多的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生“氣球樣變”（ballooning），腫脹到原來(lái)的兩倍大，而這就是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡的前兆。

　　這兩個(gè)現(xiàn)象繼續(xù)發(fā)展，就會(huì)引出另一個(gè)險(xiǎn)惡的癥狀：纖維化，也就是富含蛋白膠原的瘢痕組織大量生長(zhǎng)。隨著瘢痕的擴(kuò)散，肝臟的各個(gè)區(qū)域被接連占據(jù)，健康的細(xì)胞也越來(lái)越少，這有時(shí)就會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭。肝硬化還會(huì)引發(fā)肝癌，不過(guò)其中的病變規(guī)律研究者還沒(méi)有弄清。

　　食物也能摧毀肝臟：我們是怎樣吃出肝功能衰竭甚至肝癌的？

　　肝臟是怎樣一步步被摧毀的。脂肪肝可以通過(guò)飲食控制和運(yùn)動(dòng)來(lái)“逆轉(zhuǎn)”成健康肝，NASH也有希望逆轉(zhuǎn)回脂肪肝。但一旦發(fā)展到肝硬化，就無(wú)法再逆轉(zhuǎn)了。圖片來(lái)源：www.sec.gov

　　加州大學(xué)圣迭戈分校的肝病學(xué)家羅希特·隆巴（Rohit Loomba）指出，現(xiàn)在最大的問(wèn)題、也就是為什么三分之一的脂肪肝患者會(huì)發(fā)展出NASH，還沒(méi)有答案。有的科學(xué)家認(rèn)為，或許脂肪本身就對(duì)肝臟細(xì)胞有毒，也有一些證據(jù)顯示炎癥和氧化應(yīng)激才是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

　　瘢痕組織是否會(huì)在布滿脂肪的肝臟中擴(kuò)散，或許還要看肝臟的自我修復(fù)能力。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的肝病學(xué)家安娜·梅·迪爾（Anna Mae Diehl）和同事發(fā)現(xiàn)，NASH患者的肝臟修復(fù)功能都出現(xiàn)了差錯(cuò)，原因是一條分子信號(hào)通路過(guò)分活躍，而正常情況下，這條通路只在個(gè)體發(fā)育階段比較活躍。在胚胎中，有一種“刺猬蛋白”同其他蛋白一起塑造了腦、腎臟、腸道和其他身體器官。等到個(gè)體長(zhǎng)大成人，這條通道就會(huì)在肝臟中關(guān)閉，但是如果肝臟受到損傷，它又會(huì)重新開(kāi)啟。在它的刺激之下，某些肝臟細(xì)胞就轉(zhuǎn)變成了制造瘢痕的細(xì)胞。迪爾和她的同事認(rèn)為，在NASH患者體內(nèi)，那些發(fā)生氣球樣變的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞可能就禍?zhǔn)?。她們?cè)?011年的《病理學(xué)雜志》（The Journal of Pathology）撰文指出，腫脹的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞會(huì)制造大量蛋白、打開(kāi)刺猬通路。

　　眼下醫(yī)生對(duì)NASH患者還沒(méi)有什么治療辦法，只是建議他們少吃、多運(yùn)動(dòng)。如果一個(gè)患者的情況惡化到了肝臟開(kāi)始衰竭，或許他就要接受移植手術(shù)了。但是考德威爾表示，目前看來(lái)，“要挽救一個(gè)病得很重的人，手段還是有限。”

　　這個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)或許很快就會(huì)改變。許多生物技術(shù)和制藥公司都已經(jīng)啟動(dòng)了NASH藥物的研發(fā)工作，吸引它們的是對(duì)長(zhǎng)期藥物的巨大潛在需求——有人估計(jì)，這類(lèi)藥物的市場(chǎng)將達(dá)到每年350億美元。研究者們已經(jīng)試驗(yàn)、或者希望試驗(yàn)的藥物包括維生素E、專(zhuān)治糖尿病的匹格列酮（pioglitazone）、以及大量新的合成物質(zhì)。“有趣的是，它們的作用模式幾乎各不相同。”拉特祖說(shuō)。

　　有一種藥物稱(chēng)為“aramchol”，它混合了一種合成脂肪酸和膽汁酸，目前正處于二期臨床試驗(yàn)，以確定它能減少多少肝臟中淤積的脂肪。還有一種“cenicriviroc”，同樣處于二期試驗(yàn)，它起初是作為抗病毒藥物研發(fā)出來(lái)的，因?yàn)樗茏钄嗝庖呒?xì)胞上的若干受體分子，而這些分子正是病毒用來(lái)侵入細(xì)胞的通道。除此之外，它或許也能遏制肝臟的炎癥和纖維化。

　　今年，至少有兩種治療NASH的藥物可能開(kāi)始三期試驗(yàn)，雖然其中的一種已經(jīng)遭遇了挫折：此前，法國(guó)制藥公司Genfit研發(fā)了一款稱(chēng)為GFT505的藥物，它通過(guò)刺激分子受體來(lái)提高胰島素的敏感性，從而促使脂肪酸的分解，有274名NASH患者參與了二期臨床試驗(yàn)。今年二月，公司宣布GFT505并沒(méi)有在整體上減少這些患者肝臟內(nèi)的脂肪或纖維含量，但其中最嚴(yán)重的幾個(gè)病例確實(shí)有所改善。拉提祖表示，Genfit接下來(lái)還準(zhǔn)備招募2500名NASH的嚴(yán)重患者，并對(duì)它們開(kāi)展三期臨床試驗(yàn)。

　　好幾個(gè)研究者都說(shuō)，現(xiàn)在最有希望治療NASH的藥物是奧貝膽酸。肝臟會(huì)分泌膽汁酸以促進(jìn)腸道吸收脂肪，從而促進(jìn)脂肪的管理和糖分的代謝。奧貝膽酸則是一種改進(jìn)的膽汁酸，　它能刺激一種細(xì)胞受體，從而提高細(xì)胞對(duì)于胰島素的敏感性，并減少血液中的甘油三酯。

　　去年十一月，圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的布蘭特·諾依施萬(wàn)德-泰特里（Brent Neuschwander-Tetri）報(bào)告了“FLINT試驗(yàn)”的成果。這是一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示奧貝膽酸減少了NASH患者肝臟內(nèi)的纖維組織，說(shuō)明這種藥物有可能逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。拉文說(shuō)道：“以前從來(lái)沒(méi)有一種藥物產(chǎn)生過(guò)這樣的效果。”他本人就是這項(xiàng)試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)的一員。

　　盡管如此，研究者（以及制藥公司的投資人）依然相當(dāng)謹(jǐn)慎。就像隆巴指出的那樣，現(xiàn)在試驗(yàn)的藥物當(dāng)中，還沒(méi)有一種能使50％以上的NASH患者獲益。的確，奧貝膽酸是能降低纖維化，但與此同時(shí)，它也會(huì)增加低密度膽固醇（LDL cholesterol）的含量，而低密度膽固醇又會(huì)引起心血管疾病。查拉桑尼表示，這個(gè)副作用足以使人擔(dān)憂，因?yàn)?ldquo;那些病人的冠狀動(dòng)脈本來(lái)就很脆弱、易患心血管疾病。”不過(guò)，一項(xiàng)奧貝膽酸的三期臨床試驗(yàn)還是會(huì)在今年夏天開(kāi)始，2500名肝臟嚴(yán)重纖維化的患者將參與試驗(yàn)。對(duì)此，研究NASH的科學(xué)同行們第一次感到了希望。在諾依施萬(wàn)德-泰特里看來(lái)，NASH的預(yù)防和治療，終于像是一個(gè)“可以夠到的目標(biāo)了”。