肝纖維化治療是國際醫(yī)學界的“難中之難”，由于新藥研發(fā)投入非常大、周期長，藥廠對此的積極性并不高，目前還沒有有效的抗肝纖維化的西藥問世。而楊長青自研究生階段起，一直致力于肝臟疾病、特別是肝纖維化領域的基礎和臨床研究，至今已在肝纖維化相關領域取得了多項重要進展。

　　楊長青

　　1965年11月生，中國農(nóng)工民主黨黨員，同濟大學附屬同濟醫(yī)院大內(nèi)科主任、內(nèi)科教研室主任、消化內(nèi)科主任，消化內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、博士生導師，上海市優(yōu)秀學科帶頭人，上海市消化疾病質(zhì)控專家，美國胃腸病協(xié)會(AGA)會員，美國肝病研究協(xié)會(AASLD)會員等。

　　慢性肝臟疾病如果得不到控制，就會發(fā)展為肝纖維化，如果肝纖維化得不到控制，則會發(fā)展為肝硬化，這已經(jīng)成為肝病發(fā)展不可逆轉的經(jīng)典“三部曲”。而如果能夠控制纖維化，就能夠逆轉病情。肝纖維化的控制，無疑是肝病發(fā)展轉歸的關鍵點。

　　肝纖維化治療是國際醫(yī)學界的“難中之難”，由于新藥研發(fā)投入非常大、周期長，藥廠對此的積極性并不高，目前還沒有有效的抗肝纖維化的西藥問世。而楊長青自研究生階段起，一直致力于肝臟疾病、特別是肝纖維化領域的基礎和臨床研究，至今已在肝纖維化相關領域取得了多項重要進展。他的系列研究，為臨床應用打開了一扇大門，目前新藥研發(fā)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)臨床有效性，正在轉化進程中，一旦完成將是醫(yī)學界重大的進步。

　　作為同濟大學附屬同濟醫(yī)院大內(nèi)科主任，他在肝硬化晚期的治療方面也經(jīng)驗豐富，發(fā)明了門靜脈高壓的無創(chuàng)檢測技術，這項研究有望幫助患者提高肝硬化生存率。

　　肝纖維化可否逆轉

　　“無論什么原因引起的肝臟疾病，一旦進入慢性階段，就進入纖維化發(fā)展，如果控制不住，就會向肝硬化的方向發(fā)展。”楊長青說，肝纖維化主要是肝臟內(nèi)的膠原蛋白等一些細胞外基質(zhì)的沉著。這些沉著主要受一些炎癥因素，如病毒感染、脂肪浸潤等刺激，使相關細胞分泌炎癥纖維化的因子，導致肝纖維化。

　　那么，如何控制肝纖維化？楊長青解釋說，“肝臟纖維化是一個動態(tài)平衡，有病毒等促進因素，同時體內(nèi)也有降解因素，如膠原酶能將膠原降解掉，就能抵抗纖維化。”楊長青早在湖南醫(yī)科大學湘雅醫(yī)院做博士研究生時就構想，能否通過基因合成的方法，讓肝臟內(nèi)部產(chǎn)生降解膠原蛋白的膠原酶，使肝臟內(nèi)部降解膠原蛋白，延緩逆轉肝纖維化。他們在動物實驗上取得很好的結果，但是由于基因合成研究需要一個漫長的醫(yī)學倫理過程，在臨床轉化中遇到一些問題。

　　楊長青調(diào)整思路：能否找到體內(nèi)存在的天然多肽分子來阻斷肝纖維化的形成。2001年4月至2003年9月，楊長青從中山醫(yī)院赴美國哈佛大學醫(yī)學院附屬貝絲·以色列·迪肯尼斯（Beth Israel Deaconess）醫(yī)學中心肝病中心做博士后。那時，哈佛大學一個腎臟課題組發(fā)現(xiàn)一個天然多肽分子能控制腎臟纖維化。這個骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-7是TGF-β1的天然拮抗劑，而TGF-β1正是目前已知最強烈的纖維化促進因子。楊長青大膽設想：組織纖維化相關機制是類似的，能否運用BMP-7拮抗TGF-β1而阻斷逆轉肝纖維化？課題組在國家自然科學基金、上海市優(yōu)秀學科帶頭人計劃、上海市浦江人才計劃等項目的支持下，通過體內(nèi)、體外的研究，觀察了BMP-7對實驗性肝纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)BMP-7具有顯著的預防和治療實驗性肝纖維化的作用。該成果已經(jīng)獲批了國家發(fā)明專利，正在積極進行臨床轉化。

　　慢性肝病、肝纖維化時，常常易于發(fā)生肝細胞癌并易于出現(xiàn)浸潤和轉移。其中機制如何，有何阻斷措施？帶著這些疑問，楊長青對此展開了深入研究。他關于肝纖維化微環(huán)境促進肝癌進展的機制及阻斷措施的研究結果發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化環(huán)境中存在促進肝腫瘤轉移、發(fā)展的多種因子；對其所導致的肝腫瘤細胞的浸潤，可從多條作用通道加以阻斷，但效果有別，其中以封閉腫瘤細胞的整合素受體最為有效。這項研究創(chuàng)新性強，已于2003年被國際腫瘤研究領域的權威期刊《癌癥研究（Cancer Research）》所發(fā)表。

　　在美國哈佛大學留學期間，楊長青還與另一位教授一起主編了英文專著《肝纖維化基礎學習和臨床研究（Basic Study and Clinical Research on Hepatic Fibrosis）》，并于2002年在美國出版發(fā)行，這是華人醫(yī)師在海外出版的第一本關于肝纖維化研究的英文專著。

　　2003年9月回國后，楊長青回到中山醫(yī)院消化科，后來在同濟大學附屬同濟醫(yī)院繼續(xù)深入研究。他在研究中發(fā)現(xiàn)，微小的RNA分子改變，對肝臟功能衰竭與再生密切相關。如何找到這個分子？他觀察大鼠在懷孕時肝臟增大，具有很強的再生狀態(tài)。那么，動物懷孕時是否有特殊的分子產(chǎn)生，能用于肝臟的再生？

　　楊長青關于促進肝細胞再生的新分子的項目，獲得國家自然基金支持，目前已經(jīng)找到幾個關鍵分子。楊長青運用基因剔除實驗動物以及多種方法反復試驗，發(fā)現(xiàn)了一種在體內(nèi)天然存在、但在肝臟并無表達的分子，這種能夠促進肝細胞再生的新分子，其功效類似于作用肝臟、能夠促進肝細胞增殖的“內(nèi)分泌激素”，可應用在肝功能衰竭的早中期，以有效促進殘余肝細胞的再生。這一研究成果具有潛在的臨床應用價值，已于2007年初發(fā)表于國際核心期刊《美國實驗生物學學會聯(lián)合會（FASEB J）》雜志上?，F(xiàn)在，楊長青正在進行進一步的相關實驗，以便盡快將其推向臨床。

　　肝硬化晚期治療

　　眾所周知，肝硬化晚期會產(chǎn)生一系列的并發(fā)癥，如食道靜脈曲張、胃底靜脈曲張等，曲張的靜脈容易破裂，產(chǎn)生大出血。著名畫家陳逸飛就是因為肝硬化導致的胃出血而英年早逝的。此外，肝硬化后期失代償期常常并發(fā)大量腹水，腹水感染會引起腹膜炎、敗血癥，并逐漸發(fā)展為肝腎綜合征、肝肺綜合征、肝昏迷、肝性腦病等并發(fā)癥。

　　對于肝硬化失代償期的病人，如何進行治療？楊長青通過大量臨床觀察研究，率先把腹腔室隔綜合征的病理機制和治療原則應用到肝硬化晚期的并發(fā)癥肝腎綜合征和肝肺綜合征中，延長了患者的生存期，從而為終末期肝病患者在等待肝移植的過程中贏得寶貴時間。而相關機理的研究目前正在順利進行。

　　楊長青解釋說，“長期以來，肝腎綜合征一旦發(fā)生則被認為是預后極差，死亡率高達90%。去年我們關于門脈高壓及其病發(fā)機制的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔室內(nèi)壓增高是肝腎綜合征的主要機制，所以治療時需要大量腹腔減壓，這樣的治療方案使存活率提高到30%～40%。”

　　晚期肝硬化的病人，很容易導致門靜脈高壓。門靜脈高壓是一組由門靜脈壓力持久增高引起的癥候群，大多數(shù)由肝硬化引起。當門靜脈血不能順利通過肝臟回流入下腔靜脈就會引起門靜脈壓力增高。表現(xiàn)為門-體靜脈間交通支開放，大量門靜脈血在未進入肝臟前就直接經(jīng)交通支進入體循環(huán)，從而出現(xiàn)腹壁和食管靜脈擴張、脾臟腫大和脾功能亢進、肝功能失代償和腹水等。最為嚴重的是食管和胃連接處的靜脈擴張，一旦破裂就會引起嚴重的急性上消化道出血危及生命。

　　門靜脈壓力的量化測定對于肝硬化門靜脈高壓癥的診斷、并發(fā)癥評估及預后具有重要意義。然而，在目前臨床檢測中，壓力指標僅能通過手術中或?qū)Ч芙槿霑r測量，其創(chuàng)傷性大、風險高、使用率低，病人依從性很差。楊長青牽頭組織同濟大學流體力學和計算機應用等方面的專家協(xié)同攻關，發(fā)明了基于三維肝門靜脈數(shù)值模型的新型無創(chuàng)性壓力檢測技術。近期已申報國家發(fā)明專利，同時負責開展的多中心臨床研究已獲得注冊，相關研究近期已在歐洲權威雜志《消化道（Gut）》發(fā)表。

　　楊長青解釋說，“門靜脈高壓無創(chuàng)檢測技術，只需要用超聲方法獲得病人血液流速與門脈形態(tài)，加上三維CT立體門脈結構，就可以通過軟件計算出門靜脈高壓的數(shù)值，這對肝硬化病人可以提前進行指導干預，如果發(fā)現(xiàn)食道靜脈出血，可以提前通過胃鏡干預，使患者預后、生命質(zhì)量大規(guī)模改善。”

　　楊長青在肝臟靶向給藥的研究方面也取得成就。肝臟疾病時，若能夠靶向給藥，既可增加肝臟局部的有效藥物濃度，又可減少藥物在身體其他部位分布，并減少由此而引起的毒副反應。楊長青針對不同的導入載體反復比較，發(fā)現(xiàn)糖化多聚賴氨酸較其他載體具有更好的肝細胞靶向?qū)胄阅?；同時對比發(fā)現(xiàn)靜脈途徑較腹腔途徑具有更好的肝臟靶向?qū)胄Ч?。這一系列研究結果已先后發(fā)表在《世界胃腸病學（World J Gastroenterology）》和中華肝臟病雜志等期刊上。

　　內(nèi)鏡切除腫瘤

　　除了在科研方面碩果累累，楊長青在臨床上也積累了豐富的經(jīng)驗，尤其在內(nèi)鏡治療早期消化道腫瘤方面很有心得。

　　楊長青說，“消化道腫瘤，要早發(fā)現(xiàn)早治療。食道、胃、腸道早期的腫瘤由于范圍小、浸潤不深，無需開刀，可以在內(nèi)鏡下進行黏膜挖除。治療時首先通過超聲內(nèi)鏡診斷腫瘤范圍，內(nèi)鏡治療時通過電刀等挖除腫瘤。當然，如果腫瘤范圍很大、浸潤很深，那就不能用胃腸鏡，必須通過外科手術治療。”

　　楊長青在消化道危重病搶救方面也是經(jīng)驗豐富，尤其對重癥胰腺炎的搶救成功率很高。逢年過節(jié)，由于飲食、飲酒過量導致的重癥胰腺炎越來越多。今年春節(jié)大年初四，就有一位21歲的小伙子因急性爆發(fā)型胰腺炎送醫(yī)，小伙子很胖，血脂高，因為暴飲暴食、飲酒導致重癥爆發(fā)型胰腺炎，最終沒有搶救過來。還有一位23歲的廚師，也因為重癥胰腺炎送來搶救，在醫(yī)生的全力治療下，最終搶救過來了。

　　楊長青說，“胰腺炎大部分是急性的，一旦演變到重癥是非常危險的，有300%～40%的死亡率。對于重癥胰腺炎的搶救，如果沒有發(fā)生壞死、胰腺膿腫的無需開刀，主要以內(nèi)科理念為主。對于多臟器功能衰竭的，進行保肝、保腎治療。對于血液中的炎癥，通過血漿置換來減輕炎癥因子，同時控制胰腺炎癥。”

　　楊長青提醒說，胰腺炎發(fā)病機制在于，用于消化食物的胰酶在體內(nèi)過早激活，而導致消化胰腺自身大量的炎癥、壞死，炎癥因子致使全身炎癥反應。胰腺炎的發(fā)病與過量的高能飲食（如高油脂、含糖飲料等）以及患者的高脂血癥有關。因此，要改正不良的飲食習慣，倡導低油、低糖的飲食，進行適當?shù)捏w能運動。此外，膽囊結石、膽囊炎也是胰腺炎發(fā)作的一大原因，這屬于膽源性胰腺炎。

　　對于未來消化科發(fā)展趨勢，楊長青認為，隨著都市人群體力勞動越來越輕，腦力壓力越來越大，功能性的消化道疾病增多，比如功能性腹瀉、消化功能紊亂、腸易激綜合征等。隨著幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)，胃鏡接受程度越來越高，胃腸道腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)率也會增高，會帶來治愈率的提高。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，高分辨率CT、彩超等技術和消化科內(nèi)鏡微創(chuàng)化、無創(chuàng)化的程度越來越高，以前需要手術的，現(xiàn)在只需要內(nèi)鏡微創(chuàng)治療。