流行病學(xué)

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism,簡稱甲減)是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征。主要分為臨床甲減(overthypothyroidism)和亞臨床甲減(subclinicalhypothyroidism)。甲減的患病率與TSH診斷切點(diǎn)值、年齡、性別、種族等因素有關(guān)。國外報(bào)告甲減的患病率約5%～10%，亞臨床甲減患病率高于臨床甲減。美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查(NHANESⅢ)以年齡>12歲的普通人群為調(diào)查對象，TSH正常上限為4.5mIU/L，亞臨床甲減的患病率為4.3%，臨床甲減患病率為0.3%[1]?？屏_拉多(Colorado)甲狀腺疾病患病率調(diào)查以TSH5.0mIU/L為正常上限，亞臨床甲減及臨床甲減的患病率分別為8.5%和0.4%[2]。在弗拉明翰(Framingham)研究中，年齡大于60歲的人群，TSH>10mIU/L的男性為5.9%，女性為2.3%[3]。英國Whickham研究中，女性甲減年發(fā)病率為3.5‰，男性為0.6‰?？贵w陽性且TSH升高的女性甲減的年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為4%，而僅有抗體陽性或TSH升高者，年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2%～3%[4,5]。根據(jù)2010年我國十城市甲狀腺疾病患病率調(diào)查，以TSH>4.2mIU/L為診斷切點(diǎn)，甲減的患病率為17.8%，其中亞臨床甲減患病率為16.7%，臨床甲減患病率為1.1%[6]。女性患病率高于男性，隨年齡增長患病率升高。我國甲減年發(fā)病率為2.9‰[7]。

病因

甲減病因復(fù)雜，以原發(fā)性甲減最多見，此類甲減占全部甲減的約99%，其中自身免疫、甲狀腺手術(shù)和甲亢131I治療三大原因占90%以上。中樞性甲減或繼發(fā)性甲減：由于下丘腦和垂體病變引起的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)或者促甲狀腺激素(TSH)產(chǎn)生和分泌減少所致的甲減。垂體外照射、垂體大腺瘤、顱咽管瘤及垂體缺血性壞死是中樞性甲減的較常見原因。消耗性甲減是因?yàn)楸磉_(dá)D3而致甲狀腺激素滅活或丟失過多引起的甲減。甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH)是由于甲狀腺激素在外周組織實(shí)現(xiàn)生物效應(yīng)障礙引起的甲減。甲減病因見表1[8,9]。

癥狀和體征

本病發(fā)病隱匿，病程較長，不少患者缺乏特異癥狀和體征。癥狀主要表現(xiàn)以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主，病情輕的早期患者可以沒有特異癥狀。典型患者畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關(guān)節(jié)疼痛、體重增加、便秘、女性月經(jīng)紊亂或者月經(jīng)過多、不孕。

典型患者可有表情呆滯、反應(yīng)遲鈍、聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面和(或)眼瞼水腫、唇厚舌大、常有齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、水腫、手腳掌皮膚可呈姜黃色，毛發(fā)稀疏干燥，跟腱反射時(shí)間延長，脈率緩慢。少數(shù)病例出現(xiàn)脛前黏液性水腫。本病累及心臟可以出現(xiàn)心包積液和心力衰竭。重癥患者可以發(fā)生黏液性水腫昏迷。

血清甲狀腺激素測定

正常情況下，循環(huán)中T4約99.97%與特異的血漿蛋白相結(jié)合，包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG，占60%～75%)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA，占15%～30%)以及白蛋白(Alb，占10%)，循環(huán)中T4僅有約0.03%為游離狀態(tài)(FT4)；循環(huán)中T3約99.7%特異性與TBG結(jié)合，約0.3%為游離狀態(tài)(FT3)。結(jié)合型甲狀腺激素是激素的貯存和運(yùn)輸形式；游離型甲狀腺激素則是甲狀腺激素的活性部分，直接反映甲狀腺的功能狀態(tài)，不受血清TBG濃度變化的影響。結(jié)合型與游離型之和為總T4(TT4)、總T3(TT3)。

正常成人血清TT4水平為64～154nmol/L(5～12μg/dl)，TT3為1.2～2.9nmol/L(80～190ng/dl)，不同實(shí)驗(yàn)室及試劑盒略有差異。目前多采用競爭免疫測定法，趨勢為非核素標(biāo)記(標(biāo)記物為酶、熒光或化學(xué)發(fā)光物質(zhì))替代放射性核素標(biāo)記。

正常成人血清FT4為9～25pmol/L(0.7～1.9ng/dl)，F(xiàn)T3為2.1～5.4pmol/L(0.14～0.35ng/dl)，不同方法及實(shí)驗(yàn)室測定結(jié)果差異較大。將游離型激素與結(jié)合型激素進(jìn)行物理分離(半透膜等滲透析、超濾、柱層析等)后行高敏感免疫測定被認(rèn)為是本測定的金標(biāo)準(zhǔn)，但技術(shù)復(fù)雜，測定成本昂貴，不能在臨床普遍使用。目前大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室測定FT4和FT3所采用的方法并非直接測定游離激素，其測定結(jié)果在某種程度上仍受甲狀腺激素結(jié)合蛋白濃度的影響，所以稱之為"游離激素估計(jì)值(freehormoneestimate)"。

凡是能引起血清TBG水平變化的因素均可影響TT4、TT3的測定結(jié)果，尤其對TT4的影響較大，如妊娠、病毒性肝炎、遺傳性TBG增多癥和某些藥物(雌激素、口服避孕藥、三苯氧胺等)可使TBG增高而導(dǎo)致TT4和TT3測定結(jié)果假性增高；低蛋白血癥、遺傳性TBG缺乏癥和多種藥物(雄激素、糖皮質(zhì)激素、生長激素等)則可降低TBG，使TT4和TT3測定結(jié)果出現(xiàn)假性降低[10,11]。有上述情況時(shí)應(yīng)測定游離甲狀腺激素。

反T3(reverseT3，rT3)是由T4在外周組織中經(jīng)5-脫碘酶的作用脫碘形成。rT3是T4降解產(chǎn)生的無生物活性產(chǎn)物。血清中98%的rT3與TBG結(jié)合，故凡影響TBG的因素均可影響rT3的濃度。在通常情況下，rT3的濃度與TT3和TT4的變化平行。在重度營養(yǎng)不良和各種急慢性疾病伴發(fā)的甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(euthyroidsicksyndrome，ESS)可出現(xiàn)所謂的"分離現(xiàn)象"，rT3可明顯升高，而血清T3明顯降低，是因?yàn)?′-脫碘酶活性下降，5-脫碘酶活性上升，導(dǎo)致T4向rT3增多有關(guān)。另外，丙硫氧嘧啶、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、胺碘酮等藥物，以及碘造影劑均可抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，從而使血清rT3升高。測定血清rT3水平用于ESS與甲減鑒別，前者血清T3、T4降低，rT3增高，TSH在正常水平，而后者T3、T4、rT3均降低，TSH升高。用RIA法測定正常成人血清總rT3正常參考值為0.2～0.8nmol/L(13～53ng/dl)。

血清促甲狀腺激素(TSH)測定

血清TSH的檢測是篩查甲狀腺功能異常、原發(fā)性甲減甲狀腺激素替代治療的主要方法。TSH的分泌對血清中FT4微小變化十分敏感，在發(fā)生甲減早期，F(xiàn)T4還未檢測到異常時(shí)，TSH已經(jīng)發(fā)生改變[12]。血清TSH測定方法已經(jīng)經(jīng)歷了3個(gè)階段的改進(jìn)。第一代TSH測定，主要采用放射免疫測定(RIA)技術(shù)，靈敏度較差(1～2mIU/L)，下限值為0mIU/L，可以診斷原發(fā)性甲減，但無法診斷甲亢；第二代TSH測定以免疫放射法(IRMA)為代表，敏感性和特異性明顯提高，靈敏度達(dá)0.1～0.2mIU/L，稱為敏感TSH(sensitiveTSH,sTSH)測定，其正常值范圍為0.3～4.5mIU/L，該方法已經(jīng)能夠診斷甲亢；第三代TSH測定以免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)為代表，靈敏度為0.01～0.02mIU/L，稱為超敏感TSH(ultrasensitiveTSH，uTSH)測定。目前我國大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室使用的是第二代和第三代TSH測定方法。建議選擇第三代的測定方法。

TSH每天都會在均值的50%左右波動，一天中同一時(shí)段連續(xù)采集血樣，TSH的變異率達(dá)40%[13,14]。TSH最低值出現(xiàn)在傍晚，睡眠時(shí)最高。鑒于此，血清TSH水平在正常范圍的40%～50%波動時(shí)并不能反映甲狀腺功能的變化。

美國臨床生物化學(xué)學(xué)會(NACB)建議，TSH正常值應(yīng)來源于120例經(jīng)嚴(yán)格篩選的正常人。正常人的標(biāo)準(zhǔn)是(1)甲狀腺自身抗體[甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)]陰性；(2)無甲狀腺疾病的個(gè)人史和家族史；(3)未觸及甲狀腺腫；(4)未服用除雌激素外的藥物。TSH參考值0.3～4.8mIU/L，參考值還會因年齡、種族、性別、碘營養(yǎng)狀態(tài)及采用的試劑盒不同有差異[15,16,17,18]。

需要注意的是，在許多非甲狀腺疾病的情況下，TSH的水平也會出現(xiàn)異常。急性疾病會導(dǎo)致血清TSH受抑，重危患者，尤其是接受多巴胺注射或藥理劑量的糖皮質(zhì)激素治療的患者，TSH水平可低于0.1mIU/L且FT4低于正常[19,20]。此外，在非甲狀腺疾病的恢復(fù)期，TSH可升高到正常水平以上，但通常低于20mIU/L[21]。在妊娠早期，由于HCG對甲狀腺的刺激作用，血清TSH會明顯下降，在妊娠中期TSH恢復(fù)到正常水平[22]。皮下注射奧曲肽可能抑制TSH的分泌[23]，但這并不會導(dǎo)致永久性中樞性甲減，但口服貝沙羅汀(Bexatotene)幾乎均可導(dǎo)致永久性中樞性甲減[24]。神經(jīng)性厭食癥的患者TSH、FT4的水平均可降低[25]，類似于患有嚴(yán)重疾病的患者和因垂體和下丘腦病變導(dǎo)致的中樞性甲減患者。由于分泌無生物活性的TSH異構(gòu)體，合并無功能垂體瘤的中樞性甲減患者TSH會輕度的升高，通常不會高于6或7mIU/L[26]。甲狀腺激素抵抗的患者甲狀腺激素及TSH均升高[27]。

甲狀腺自身抗體測定

甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是確定原發(fā)性甲減病因的重要指標(biāo)和診斷自身免疫甲狀腺炎(包括橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎等)的主要指標(biāo)。一般認(rèn)為TPOAb的意義較為肯定。日本學(xué)者經(jīng)甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，TPOAb陽性者的甲狀腺均有淋巴細(xì)胞浸潤。如果TPOAb陽性伴血清TSH水平增高，說明甲狀腺細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生損傷。TPOAb陽性與甲減有明顯相關(guān)，在亞臨床甲減人群中，高滴度TPOAb水平有助于預(yù)測向臨床甲減的進(jìn)展。亞臨床甲減伴TPOAb陽性者每年進(jìn)展為臨床甲減的幾率為4.3%，而伴抗體陰性者為2.6%[28]。TgAb在自身免疫甲狀腺炎患者的陽性率較低，敏感性不如TPOAb；并且TgAb不能固定補(bǔ)體，被認(rèn)為在甲狀腺的損傷中沒有明顯作用；此外甲狀腺癌的患者也可以有高滴度的TgAb。因此，TgAb的意義不如TPOAb。但是，研究發(fā)現(xiàn)TgAb單獨(dú)陽性的女性中，血TSH水平也顯著升高[29]。因此，在TSH升高而TPOAb陰性者應(yīng)該檢測TgAb[30]。我國學(xué)者經(jīng)過對甲狀腺抗體陽性、甲狀腺功能正常的個(gè)體隨訪5年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)初訪時(shí)TPOAb>50IU/ml和TgAb>40IU/ml者，臨床甲減和亞臨床甲減的發(fā)生率顯著增加[31]。

其他輔助檢查

可伴輕、中度正細(xì)胞正色素性貧血，可能與甲狀腺激素不足，影響促紅細(xì)胞生成素的合成有關(guān)。血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、LP(a)、三酰甘油升高[32,33,34]。血肌酸激酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶可以升高，但肌紅蛋白升高并不明顯[35]，肌鈣蛋白也無變化[36]。血同型半胱氨酸增高。嚴(yán)重的原發(fā)性甲減時(shí)可有高催乳素血癥，甚至可伴有溢乳及蝶鞍增大，酷似垂體催乳素瘤，可能與TRH分泌增加有關(guān)。