甲亢和糖尿病

　　糖尿病與甲亢看似是兩種獨立的疾病，但糖尿病合并甲亢的病例在臨床上并不少見，兩者既可同時存在，也可先后發(fā)生。作為內(nèi)分泌科最常見的兩種疾病類型，甲亢和糖尿病之間又存在哪些「羈絆」呢？

　　甲狀腺激素與血糖

　　早在 1923 年就有關(guān)于甲亢合并糖尿病的病例報道[1]。約 20 年后，Houssay BA[2] 發(fā)現(xiàn)，胰腺部分切除的狗給予相對高劑量的甲狀腺干粉，短期內(nèi)就能誘導高血糖，停止給藥后可逆轉(zhuǎn)，但是長期干預(yù)則會出現(xiàn)不可逆的糖尿病狀態(tài)。這是首次通過動物實驗驗證甲狀腺激素與胰腺細胞之間的聯(lián)系。

　　此后，關(guān)于甲狀腺功能與血糖調(diào)節(jié)之間的研究不斷涌現(xiàn)?，F(xiàn)將甲亢時機體變化及其對血糖影響總結(jié)如下 [3-7]：

　　甲亢時機體代謝功能變化對血糖的具體影響

　　胰腺分泌功能異常β細胞功能受損導致胰島素分泌減少，α細胞分泌胰高血糖素增加，升高血糖。

　　葡萄糖吸收增加高水平甲狀腺激素導致高代謝狀態(tài)，耗能增加，腸道己糖激酶和磷酸激酶活性增強使腸道葡萄糖吸收增加，升高血糖。

　　葡萄糖利用減少 肌肉組織胰島素敏感性降低，葡萄糖攝取利用減少；T3影響胰島素的抗脂解作用，游離脂肪酸增多，可能通過PI3K途徑從而抑制外周組織利用葡萄糖，升高血糖。

　　肝糖代謝異常肝細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT-2）水平增加，導致肝糖輸出增加，肝糖異生增強，升高血糖。

　　其他激素水平變化甲狀腺激素通過cAMP激活腎上腺素能β受體，增強兒茶酚胺敏感性，后者通過肝和肌細胞膜受體、cAMP、蛋白激酶激活磷酸化酶，加速糖原分解；另外，IGFBP-1增多、游離IGF-1減少及生長激素增多均產(chǎn)生升血糖效應(yīng)。

　　除了血糖變化，甲狀腺激素還可以增加糖尿病酮癥及酮癥酸中毒發(fā)生率[8，9]。甲亢時機體各方面的代謝發(fā)生的微妙變化，對于機體的血糖調(diào)節(jié)有著舉足輕重的影響。但是甲亢和糖尿病之間的關(guān)系，并不僅限于代謝層面。

　　Grave’s 病與 1 型糖尿病

　　甲狀腺疾病中有很大一部分與自身免疫相關(guān)，如Grave’s 病。而糖尿病中也有自身免疫相關(guān)的糖尿病，主要是 1 型糖尿病。那么，這兩種自身免疫相關(guān)的疾病又存在怎樣的聯(lián)系？

　　上個世紀九十年代，Eiji Kawasaki[10] 等發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）患者中，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65Ab）滴度顯著高于正常組。繼而來自泰國的 Chatchalit Rattarasarn[11] 等發(fā)現(xiàn)，GAD65Ab 陽性的 1 型糖尿病患者更易出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂。同時，在 1 型糖尿病而沒有甲狀腺疾病的患者中，約 1/4 體內(nèi)有甲狀腺自身抗體。

　　進一步統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，1 型糖尿病患者易合并 Grave’s 病。2011 年，Domenico Greco[12] 等人觀察了 470 例 1 型糖尿病人，發(fā)現(xiàn)其中 3% 合并有 Grave’s 病，分析其特點，發(fā)現(xiàn)這類糖尿病患者起病年齡大（平均年齡 38 歲），女性居多，因此建議這類患者甲狀腺功能紊亂多年后需進行胰腺自身抗體檢測。

　　目前已證實 1 型糖尿病和 Grave’s 病相關(guān)的共同致病基因包括：HLA DR3/DR4、細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型 22 和調(diào)控 T 細胞分化的 FOXP3 基因[4]。這些基因是兩者共患病的免疫遺傳學基礎(chǔ)。另外，Horie[13] 等在分析 Grave’s 病合并 1 型糖尿病患者的特點后發(fā)現(xiàn)，其中 60% 患者先表現(xiàn)為 Grave’s 病，而 30% 先出現(xiàn) 1 型糖尿病，同時發(fā)生者相對較少。相關(guān)原因有待進一步探索。

　　甲狀腺功能紊亂與 2 型糖尿病

　　研究發(fā)現(xiàn)，1 型糖尿病與 Grave’s 病關(guān)系密切，而 2 型糖尿病則無明顯關(guān)聯(lián)。但 Grave’s 眼病在 2 型糖尿病患者中更常見、更嚴重，這可能與肥胖、糖尿病病程、代謝血管病變等因素相關(guān)[14]。

　　今年，Arnaldo Moura Neto[15] 綜合分析了 1 型糖尿病和 2 型糖尿病與甲狀腺功能紊亂之間的關(guān)系，指出除代謝、免疫因素之外，炎癥也在其中發(fā)揮了重要的作用。代謝相關(guān)的血管病變引起的炎癥與甲狀腺功能紊亂和 2 型糖尿病發(fā)病相關(guān)，而自身免疫相關(guān)的胰腺功能受損引起的炎癥與甲狀腺功能紊亂和 1 型糖尿病發(fā)病相關(guān)，如下圖所示。

　　甲亢合并糖尿病的診治

　　由于甲亢和糖尿病的臨床表現(xiàn)有相似之處，在兩者合并狀態(tài)下不易診斷，且甲亢合并糖尿病時患者心血管事件風險顯著增高[4]。因此，糖尿病患者及甲亢患者常規(guī)篩查甲狀腺功能及糖代謝異常十分必要。臨床各大相關(guān)指南均建議在糖尿病患者中篩查甲狀腺功能并定期隨訪，并在甲亢患者中檢測糖耐量等相關(guān)指標[16，17]。

　　甲亢性低鉀麻痹：只知道補鉀遠遠不夠

　　低鉀血癥在臨床上相當常見，而且病因非常復(fù)雜，我們不能僅僅滿足于通過補充氯化鉀而使血鉀恢復(fù)正常，而應(yīng)仔細詢問相關(guān)病史（包括影響血鉀的藥物使用情況）、詳細體格檢查和必要的實驗室檢查查明低鉀血癥的病因，方能徹底根治低鉀血癥。

　　男性，30歲，因「發(fā)作性四肢不能動彈10余天，再發(fā)3天」入院?；颊?0余日前因工作勞累后感覺四肢乏力，隨后四肢不能動彈，休息后好轉(zhuǎn)，次日于本市某三級醫(yī)院就診，查血鉀為 3.5 mmol/L，未經(jīng)特殊治療自行好轉(zhuǎn)。1周前再次出現(xiàn)上述癥狀，查血鉀 3.8 mmol/L，未經(jīng)治療自行緩解。3天前飲酒后嘔吐，遂出現(xiàn)全身疲軟無力、四肢不能活動，于我院急診查血鉀為 2.3 mmol/L，經(jīng)過口服和靜脈補充氯化鉀后，四肢恢復(fù)活動，為進一步明確低鉀病因收住入院。

　　入院后追問病史，患者自訴近3個月食欲明顯增加，且有心慌、怕熱和多汗。否認高血壓病史和類似疾病家族史。

　　體格檢查：BP 120/70 mmHg，皮膚溫暖潮濕，無明顯突眼，額紋減少，雙側(cè)上眼瞼攣縮，甲狀腺Ⅱ度腫大。心率 115 次/ 分，律齊，無雜音。雙肺呼吸音清，無羅音。肝脾不大，雙下肢不腫。雙下肢肌力為Ⅴ級，雙側(cè)膝腱反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查見下表 1；甲狀腺同位素檢查見甲狀腺對稱性增大，攝取功能增強（圖 2）；攝碘率明顯增加和高峰提前（圖 3）。

　　患者為亞洲青年男性，以低鉀麻痹為首發(fā)臨床表現(xiàn)。追問病史有心慌、怕熱、多汗、食欲亢進等癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺彌漫性對稱腫大，心率明顯增快，實驗室檢查發(fā)現(xiàn) T3、T4 顯著升高，TSH 明顯降低符合甲亢表現(xiàn)，TPOAb 明顯增高提示為自身免疫性甲狀腺疾病，因此首先想到發(fā)作性低鉀麻痹與甲亢有關(guān)。

　　1甲亢性低鉀周期性麻痹到底是什么？

　　甲亢性低鉀周期性麻痹（TPP）是發(fā)生在某些甲亢患者，以發(fā)作性肌無力和低鉀血癥為特征、甲狀腺毒血癥解除后可自行緩解的離子通道疾病。TPP 是周期性麻痹最常見的病因，尤其多見于亞洲和拉丁美洲年輕男性，該人群中青年男性甲亢患者約 10% 會發(fā)生低鉀周期性麻痹。

　　盡管甲亢女性多見，但 TPP 卻多見于男性，男女比例從 17:1 到 70:1 不等。其臨床發(fā)作特點與家族性低鉀周期性麻痹（FHPP）類似，表現(xiàn)為反復(fù)短暫發(fā)作的肌無力，重者可引起肌肉軟癱，近端肌肉比遠端肌肉受累更嚴重，常常先累及下肢，然后發(fā)展至肩胛帶和上肢。與格林巴利綜合征、橫貫性脊髓炎和脊索急性壓迫導致的肌肉癱瘓相比，TPP 極少影響呼吸肌，從不影響腸道和膀胱平滑肌功能。攝入富含碳水化合物的食物或甜點、飲酒、劇烈運動常常是 TPP 發(fā)作的誘因，每次發(fā)作持續(xù)幾小時至 72 小時，發(fā)作間歇期無任何癥狀。

　　2TPP 與 FHPP 的區(qū)別有哪些？

　　與 FHPP 不同的是：

　?、侔l(fā)病年齡：TPP 發(fā)病年齡 20～40 歲，F(xiàn)HPP 一般在 20 歲以下發(fā)??；

　?、谛詣e和種族差異：TPP 多見于亞洲和美洲印第安人，男性明顯多于女性，F(xiàn)HPP 多見于高加索人，無性別差異；

　　③家族史：TPP 有甲亢家族史，F(xiàn)HPP 有低鉀麻痹家族史；

　?、芗卓翰∈罚篢PP 僅發(fā)生在甲亢患者，當甲狀腺功能恢復(fù)正常時停止發(fā)作，F(xiàn)HPP 沒有甲亢的臨床特征；

　?、葸z傳傾向：TPP 多為散發(fā)性，F(xiàn)HPP 屬常染色體顯性遺傳性離子通道疾病，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與骨骼肌上編碼二氫吡啶類敏感的電壓門控鈣離子通道α1 亞單位的基因（dihydropyridine-sensitive voltage-gated Ca2+ channel α1-subunit，CACNA1S）（FHPP typeⅠ）或者河豚毒敏感的電壓門控鈉離子通道α亞單位基因（tetrodotoxin-sensitive voltage-gated Na+ channel α-subunit，SCN4A）（FHPP typeⅡ）突變有關(guān)。

　　3TPP 的發(fā)生機制

　　一般認為，TPP 的發(fā)生機制目前仍不太清楚，可能與細胞膜上的 Na-K-ATP 酶活性增加有關(guān)，Na-K-ATP 酶基因的上游存在甲狀腺素反應(yīng)元件（TREs），甲狀腺素能通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機制增加 Na-K-ATP 酶的活性。甲亢時β腎上腺能受體激活進一步增加 Na-K-ATP 酶的活性，從而促進鉀離子由細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，這也能解釋為什么臨床上應(yīng)用非選擇性β受體阻斷劑能部分緩解低鉀麻痹的發(fā)作。

　　此外，TPP 患者與沒有 TPP 的甲亢患者相比，口服葡萄糖刺激的胰島素分泌更多，而胰島素能增加 Na-K-ATP 酶的活性，這可以解釋為什么富含碳水化合物的食物和甜點容易誘發(fā)低鉀麻痹的發(fā)作。骨骼肌運動時鉀離子從細胞流出，休息時鉀離子則進入到細胞內(nèi)，此可以解釋為什么低鉀麻痹發(fā)作僅發(fā)生在運動后休息期間，而再次遠動時可終止發(fā)作。近來研究表明 TPP 也屬于離子通道疾病，與一個新的基因 KCNJ18 的突變有關(guān)，該基因編碼內(nèi)向整流型鉀離子通道 kir2.6，該基因在骨骼肌上表達，其轉(zhuǎn)錄受甲狀腺激素的調(diào)節(jié)。

　　4TPP 的治療

　　TPP 的治療包括迅速糾正低鉀血癥和防治低鉀麻痹的再次發(fā)作。

　　低鉀發(fā)作時給予 10% 氯化鉀溶入到生理鹽水中以 10 mmol/小時的速度靜脈滴注（1 g 氯化鉀含 12.5 mmol 鉀離子）或口服氯化鉀 2 g，每 2 小時 1 次，但要注意密切監(jiān)測血鉀，以防出現(xiàn)反彈性高鉀血癥。有研究表明，口服大劑量普萘洛爾（3～4 mg/kg）亦可迅速終止低鉀發(fā)作。TPP 的預(yù)防包括避免高碳水化合物、高鹽飲食，避免飲酒和過度勞累；口服普萘洛爾 20～80 mg，每 8 小時 1 次；選用抗甲狀腺藥物或放射性碘或手術(shù)控制甲亢，一旦甲狀腺功能恢復(fù)正常，TPP 就能得到根治。

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