瘦素通過(guò)中樞作用與外周效應(yīng)影響骨形成

2017-01-08 來(lái)源：中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：研究發(fā)現(xiàn)，瘦素還可通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympatheticnervous system，SNS）調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素缺乏導(dǎo)致交感神經(jīng)張力降低，用遺傳學(xué)或藥理學(xué)方法去除腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)途徑可導(dǎo)致瘦素抵抗性高骨量。

　　一、瘦素通過(guò)中樞作用間接抑制骨形成

　　瘦素通過(guò)與下丘腦受體結(jié)合而阻止骨形成，是一種很強(qiáng)的中樞性骨形成阻滯劑。瘦素的中樞作用通過(guò)其對(duì)下丘腦神經(jīng)肽通路的影響而實(shí)現(xiàn)，在下丘腦瘦素與受體結(jié)合，直接抑制神經(jīng)肽Y(NPY)信使RNA（mRNA）的表達(dá)，使神經(jīng)肽Y的產(chǎn)生減少，減弱神經(jīng)肽Y的功能。研究顯示神經(jīng)肽Y是體內(nèi)影響瘦素活動(dòng)和體重的神經(jīng)介質(zhì)。神經(jīng)肽Y是瘦素中樞作用的下游調(diào)節(jié)物，在下丘腦的弓狀核神經(jīng)元，神經(jīng)肽Y神經(jīng)元能表達(dá)瘦素受體和Y2受體，Y2受體主要調(diào)節(jié)骨代謝。通過(guò)對(duì)遺傳性肥胖小鼠(ob/ob，db/db)的研究證實(shí)，下丘腦神經(jīng)肽Y活性增加是由于缺乏瘦素的誘導(dǎo)抑制作用。神經(jīng)肽Y2受體缺乏鼠的成骨細(xì)胞活性、骨礦化率提高，這種改變是通過(guò)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響中樞神經(jīng)肽Y的表達(dá)，與成骨細(xì)胞分化、血清骨鈣素水平、激素的分泌無(wú)關(guān)。肥胖者體內(nèi)存在瘦素作用抵抗(主要是中樞抵抗)，使瘦素中樞作用下降，從而減少了骨量丟失，使得肥胖者保持較好的骨密度。瘦素對(duì)骨形成的中樞抑制作用是通過(guò)影響分化完全的成骨細(xì)胞，減弱成骨細(xì)胞的功能，而與成骨細(xì)胞的增殖、分化及破骨細(xì)胞的功能、分化均無(wú)關(guān)，瘦素缺乏引起骨量增多與成骨細(xì)胞成骨活性增高有關(guān)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，瘦素還可通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympatheticnervous system，SNS）調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素缺乏導(dǎo)致交感神經(jīng)張力降低，用遺傳學(xué)或藥理學(xué)方法去除腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)途徑可導(dǎo)致瘦素抵抗性高骨量。瘦素對(duì)成骨細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用是由成骨細(xì)胞上的β2-腎上腺素能受體介導(dǎo)的，可能的調(diào)節(jié)機(jī)制為：瘦素與其受體結(jié)合使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺類遞質(zhì)與成骨細(xì)胞上的β2受體結(jié)合，當(dāng)成骨細(xì)胞上的β2受體被激活后，信號(hào)經(jīng)CAMP途徑導(dǎo)入胞內(nèi)，會(huì)引起RANKL、白介素6（IL-6）、白介素11（IL-11）、前列腺素E2（PGE2）等的表達(dá)，刺激骨髓細(xì)胞中破骨細(xì)胞的生成和分化，在轉(zhuǎn)錄水平抑制骨形成及其功能，從而導(dǎo)致骨量的下降。

　　β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素能可降低骨生成速率和成骨細(xì)胞數(shù)量，使骨形成和骨量降低，而β受體拮抗劑（如普萘洛爾）則可促進(jìn)骨形成、增加骨密度（BMD），降低骨折的危險(xiǎn)性。Elefteriou等研究表明，β受體拮抗劑可使骨形成和骨量增加并且能阻止卵巢切除術(shù)導(dǎo)致的骨量丟失。Pasco等研究顯示，使用普萘洛爾的50 歲以上婦女骨密度明顯高于未使用者，骨折率低30%。無(wú)論是β受體激動(dòng)劑或是抑制劑在影響骨量的同時(shí)對(duì)體重均無(wú)影響，說(shuō)明瘦素調(diào)控體重和骨量的作用是通過(guò)不同的途徑。

　　二、瘦素通過(guò)外周效應(yīng)直接促進(jìn)骨形成

　　瘦素的外周效應(yīng)可能是通過(guò)對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSC）、成骨細(xì)胞（osteoblasts，OB）和破骨細(xì)胞（osteoclasts，OC）的作用，促進(jìn)骨形成，增加骨密度。

　　人骨髓基質(zhì)細(xì)胞（human bone marrow stromalcells，hBMSC）具有向成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成肌細(xì)胞分化的潛能，hBMSC有OB-R 的mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)，研究表明骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）可能是瘦素作用的靶細(xì)胞。瘦素能促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞系細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，主要作用于成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化成熟的晚期階段。瘦還能提高成骨細(xì)胞分化產(chǎn)物骨基質(zhì)蛋白如堿性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP)、骨鈣素( Osteocalcin，OC)及I 型膠原( collagen typeⅠ，COLⅠ) 在這些細(xì)胞內(nèi)的合成。這種作用呈劑量、時(shí)間依賴性，可使長(zhǎng)期培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞礦化基質(zhì)水平增加59%。骨質(zhì)疏松患者中不僅骨祖細(xì)胞減少，骨髓基質(zhì)細(xì)胞本身的成骨能力也降低。

　　成骨細(xì)胞表面有瘦素的受體，瘦素與受體結(jié)合可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和膠原合成及礦化，促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生護(hù)骨素(Osteoprotegrin, OPG)，對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)也有重要作用，抑制骨吸收。Steppan等研究顯示，瘦素能顯著增加小鼠的股骨長(zhǎng)度、總骨面積、骨礦含量和骨密度。Gordeladze等對(duì)人類原代成骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)瘦素能促進(jìn)膠原合成，刺激細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)骨礦化結(jié)節(jié)的形成，保護(hù)分化成熟的成骨細(xì)胞，減少成骨細(xì)胞的凋亡，并促使成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞。Iwaniec等報(bào)道瘦素能增加人類原代成骨細(xì)胞培養(yǎng)中骨礦化結(jié)節(jié)的數(shù)量。

　　瘦素對(duì)破骨細(xì)胞也有直接調(diào)節(jié)作用。研究顯示，人骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)功能性瘦素受體，還表達(dá)兩種重要的破骨細(xì)胞分化因子，即核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和骨保護(hù)素（OPG），在破骨細(xì)胞分化、融合及活化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。骨保護(hù)素作為一種RANKL的餌受體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷RANKL與RANK結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟，并誘導(dǎo)其凋亡。瘦素通過(guò)減少單核細(xì)胞內(nèi)核因子受體激活因子2κB( RANK) 的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞從人類周圍血單核細(xì)胞的生成。此外，瘦素能增加人骨髓基質(zhì)細(xì)胞中的骨保護(hù)素水平，并降低核因子受體激活因子配基( RANKL) 的水平，從而抑制破骨細(xì)胞的生成。Burguera等研究發(fā)現(xiàn)瘦素可減少大鼠小梁骨丟失率，防止其小梁骨結(jié)構(gòu)改變及骨膜骨形成。Cornish等研究表明瘦素可減少破骨細(xì)胞的形成，并且瘦素不作用于成熟的破骨細(xì)胞的。瘦素通過(guò)RANKL/OPG 途徑，抑制破骨細(xì)胞功能，拮抗RANK所介導(dǎo)的破骨作用，從而減少骨吸收，防治骨質(zhì)疏松。瘦素對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的雙重作用有效的防止了骨量的丟失。

　　此外，瘦素還能誘導(dǎo)人類單核細(xì)胞白介素1 (IL-1)受體拮抗劑的表達(dá)和分泌，阻斷白介素1介導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)換增加，而白介素1誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)換增加在雌激素缺乏引起的骨量丟失中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的血清瘦素濃度與骨吸收的標(biāo)志物成負(fù)相關(guān)，提示瘦素水平與骨代謝密切相關(guān)。

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