近年來發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物對子代有不利的副作用，注意到癲癇的孕婦所產(chǎn)下子女無論在死亡率和發(fā)病率都有增加，也包括先天性畸形的發(fā)病率，產(chǎn)生這些后果的原因是屬于癲癇疾病的本身或是抗癲癇藥物還是伴有環(huán)境因素尚不十分清楚。癲癇婦女所生小孩略小于一般正常值，也有人觀察頭周徑也略小，個別新生兒有小頭畸形。

　　一)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受抑制所有抗癲癇藥物均可通過胎盤屏障而足以對胎兒產(chǎn)生藥物影響；孕婦于分娩前給大量(≥30mg)安定，或長期低劑量應用，胎兒娩出后呼吸淺，肌張力降低和喂養(yǎng)困難。孕婦使用巴比妥類藥物或苯妥英鈉，胎兒娩出后也有某種程度的中樞神經(jīng)抑制。Kaneko等觀察在孕期應用抗癲癇藥物，娩出新生兒有嘔吐及吸吮困難等，其發(fā)生率要高于一般嬰兒；由于孕期大多數(shù)是幾種藥物混合治療，很難區(qū)別各種不同藥物的單獨效應。

　　二)抗癲癇藥物與新生兒出血孕婦服用苯妥英鈉、巴比孕或去氧苯比妥(primidone)可使一部分新生兒有嚴重出血，出血常始于產(chǎn)后第一天，且常見為顱內(nèi)出血、胸腔、腹腔和胃腸道出血，可產(chǎn)生嚴重后果；而新生兒出血性疾病則在生后2～3天內(nèi)發(fā)生，多為淺表部位出血，不易危及生命，分娩時肌注維生素K則可預防。Pantarotto報告，孕期給苯妥英鈉及苯巴比妥，所產(chǎn)下新生兒有再生不良性貧血、出血和嗜睡。Mountoiro曾研究16例母親服抗癲癇藥物的新生兒凝血功能，發(fā)現(xiàn)7例有嚴重的凝血障礙，1例輕度障礙，8例正常；對照組66例皆無凝血障礙。與維生素K缺乏相似，維生素K依賴凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ皆降低，其他則正常。凝血功能障礙現(xiàn)象與服巴比孕類抗癲癇藥物有關，當合用苯妥英鈉時將使病情加重。

　　為了預防和治療此類新生兒出血，Bleyer建議妊娠期婦女服抗闐癇藥物者應注意以下幾點：

　　1、巴比妥類藥物的代謝產(chǎn)物甲巴比妥是體內(nèi)強烈的維生素K對抗劑。因此，妊娠期不要應用巴比妥類藥物。

　　2、其他藥物如阿斯匹林、異丙嗪、消炎痛等均能損害新生兒止血機制，在妊娠頭三個月內(nèi)應避免服用。

　　3、如有難產(chǎn)或外傷可能者，應考慮剖宮取胎術。

　　4、分娩時母體應肌注維生素K，分娩后嬰兒立即靜脈注射維生素K。

　　5、胎兒臍血做凝血因子檢查，倘若發(fā)現(xiàn)維生素K依賴性因子減少，應在1～2小時內(nèi)輸注20ml/kg新鮮凍干血漿或Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子。

　　6、嚴密觀察新生兒，如發(fā)現(xiàn)有出血征象，則應輸注新鮮血液。

　　三)抗癲癇藥物與先天性畸形根據(jù)流行病學調查，癲癇孕婦所生下子代的先天性缺陷發(fā)生率比對照組人群要高2～3倍；大多數(shù)所見畸形為唇裂、腭裂及先天性心臟病，母親服抗癲癇藥物所生下新生兒有18‰發(fā)生上述異常，而在一般人群中裂腭發(fā)生率為2‰，先天性心臟病為5‰。Speided及Meadow報告癲癇孕婦用藥者329例中有17例出生后有缺陷，而59例未服藥者子代無異常。

　　臨床上常用的抗癲癇藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥、樸癇酮等均有引起先天性畸形的報告。此類藥物所致畸形常有唇裂、腭裂或兩者合并存在，其次是先天性心臟病(以法魯氏四聯(lián)癥、房間隔缺損或室間隔缺損多見)。尚有智力低下，小頭畸形等報告。在抗癲癇藥物中乙內(nèi)酰脲及三甲雙酮可產(chǎn)生典型特征的先天性畸形。分別稱為胎兒乙內(nèi)酰脲綜合征(fetalhydantoinsyndrome)及胎兒三甲雙酮綜合征。

　　胎兒乙內(nèi)酰脲綜合征的特點主要為：(1)智力發(fā)育延遲或單純智能低下。(2)生長遲緩，產(chǎn)前產(chǎn)后生長發(fā)育不良或小頭畸形。(3)顱面部畸形可有寬而低的鼻梁、大嘴巴、短頭頸、翻轉型鼻、上瞼下垂或斜視、低位眼、骨縫隆起、囟門寬大。(4)肢體發(fā)育不良多為遠端指(趾)、指甲發(fā)育不良、手指樣拇趾及掌褶皮膚紋異常等。少數(shù)病人趾間有蹼。(5)少見的還有唇裂、腭裂。

　　胎兒三甲雙酮綜合征表現(xiàn)為病兒語言障礙、視力障礙、鼻梁寬大、一字型眉(連眉)、腭裂、猴子樣的掌褶痕、兩耳低位及傳導性耳聾等。

　　巴比妥類抗癲癇藥物在代謝上與乙內(nèi)酰脲有相似的化學環(huán)節(jié)，故偶見與乙內(nèi)酰脲相似的畸形，兩藥合用可使畸形加重，臨床上有時稱為乙內(nèi)酰脲-巴比妥綜合征。

　　抗癲癇藥物的致畸機制：有關癲癇藥物的致畸機理至今未明。多數(shù)報告認為，苯妥英鈉、苯巴比妥、樸癇酮等藥物可使血漿紅細胞及腦脊液的葉酸鹽水平降低，該類藥物可對抗葉酸。Reynolds注意到在11篇的報告中服抗癲癇藥物后27～91%的病人血清中酸鹽的水平低于正常。有人見到在應用墜胎藥――葉酸對抗劑4-氨喋酰谷氨酸后發(fā)生腭裂及其他畸形。正常每天葉酸的需要亙?yōu)?0～100mg，妊娠時要達500mg。因而妊娠期經(jīng)常伴有葉酸缺乏，抗癲癇藥物又可使葉酸水平進一步降低。動物實驗也證實，當葉酸減少時，妊娠鼠的子代發(fā)生唇裂、腭裂及心血管畸形。故認為該類藥物的致畸作用與血漿葉酸水平降低有密切關系。

　　但給癲癇病人投予葉酸后又可促使苯妥英鈉轉化成無活性的衍生物β-對羥苯妥英鈉。每天補充5～10mg葉酸，苯妥英鈉的水平可降低20%，少數(shù)特別敏感者可降低50%。抗癲癇藥物與葉酸互相拮抗，妊娠期若盲目投予葉酸制劑，則會引起癲癇發(fā)作頻繁及癲癇持續(xù)狀態(tài)。

　　從這一理論出發(fā)，妊娠期服抗癲癇藥物的婦女如投予葉酸制劑可預防胎兒畸形發(fā)生。但臨床上未見到如此療效。因為胎兒畸形是在確定妊娠時已發(fā)生，再投葉酸已為時過晚。故有人提出為防止先天畸形的發(fā)生對育齡期癲癇婦女應進行血清葉酸水平的監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)下降即刻補充并做到計劃生育。

　　四)胎兒對藥物的耐受性及毒性反應近來有資料證明，苯妥英鈉、苯巴比妥及樸癇酮等藥物均能通過胎盤作用于胎兒。除引起胎兒畸形及發(fā)育受阻外，尚可能使新生兒對藥物發(fā)生耐受性及毒性反應。母親服大劑量的抗癲癇藥可使新生兒發(fā)生異常的鎮(zhèn)靜作用及呼吸抑制。此現(xiàn)象與母親在分娩時服鴉片類藥物所產(chǎn)生的反應相似。但母親在長時期服抗癲癇藥物后，其新生兒則很少見到此現(xiàn)象，推測為胎兒對藥物產(chǎn)生了耐受性。

　　母親服苯巴比妥類藥物，嬰兒可產(chǎn)生停藥反應，與海洛英成癮后的停藥反應相同。如在妊娠后3個月內(nèi)每天服60～120mg的苯巴比妥，新生兒可表現(xiàn)為過度興奮、震顫、不安及入睡困難等癥狀。

　　五)牙齦增生等報告在8例，母親在孕期曾服用苯妥英鈉，新生兒出現(xiàn)牙齦增生；但在出生后一年逐漸好轉。

　　六)抗癲癇藥物對胎兒的致癌作用近年來至少已有4例神經(jīng)嵴腫瘤同時伴有乙內(nèi)酰脲綜合征(fetalhydantoinsyndrome)，證明孕期暴露于苯妥英鈉或苯巴比妥的胎兒與將來腫瘤的發(fā)生有一定相關性。有1例18歲惡性間質細胞瘤(malignantmasenchymoma)伴有唇裂腭裂，追問在孕期有服用苯妥英鈉的藥物史。Gold等報告孕期服用巴比妥類藥物者生下的兒童發(fā)生腦腫瘤的比例較高。

　　七)子代發(fā)生癲癇情況普遍認為親屬有癲癇者其子代發(fā)生率要高于普通正常人群，雙親之一有癲癇者其子代發(fā)生率為1～11%，平均為3.5%；對照正常人群發(fā)生率為0.5～1%；而雙親均有癲癇者則發(fā)生率更高。

（實習編輯：劉睿昌）