今天，讓我們一起關(guān)心女性癲癇病友，在生育治療中需要注意的那些問題

癲癇是神經(jīng)科最常見的疾病之一，其突出的臨床特點為反復(fù)性、不可預(yù)知性以及藥物治療的長期性，極大影響了癲癇患者的身心健康。據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計，全球約有5000萬癲癇患者，我國癲癇患者將近900萬，其中相當(dāng)一部分為育齡期女性癲癇患者。由于女性特殊的生理特點以及癲癇和抗癲癇藥物（AED）對女性癲癇患者妊娠、分娩、胎兒致畸性以及智力發(fā)育均存在不同程度的影響，使得女性癲癇患者的治療成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點。

目前，在歐洲以及北美的一些調(diào)查表明，臨床醫(yī)生對女性癲癇患者的管理仍然不熟悉，有相當(dāng)多的女性患者得不到應(yīng)有的關(guān)心與治療。為此，筆者著重從育齡期女性特別關(guān)注的一些焦點問題，如生育能力、妊娠、分娩以及胎兒發(fā)育等，探討與癲癇的相互關(guān)系，期望為育齡期女性癲癇患者的治療提供參考性意見。

防治生育能力降低需從三方面入手

女性癲癇患者的生育比例僅為非癲癇女性的60%~80%，為非癲癇同胞姐妹的1/3左右，低的生育比例常由幾方面原因造成。

第一，女性癲癇患者因心理社會因素不愿受孕，如害怕癲癇遺傳、胎兒異常等。2003年，英國一項納入2000例育齡期女性癲癇患者的調(diào)查顯示，約1/3患者因患癲癇不愿生育。

第二，癲癇本身對生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)具有一定影響，可導(dǎo)致癲癇患者生育能力下降。癲癇發(fā)作或癲癇樣放電對下丘腦、垂體和卵巢具有直接影響，常常導(dǎo)致患者出現(xiàn)不排卵性月經(jīng)周期或月經(jīng)失調(diào)。女性癲癇患者最常見的生殖內(nèi)分泌疾病為多囊卵巢綜合征（PCOD），一般人群的PCOD患病率為5%~6%，而在癲癇人群中患病率高達10%~20%。

第三，某些AED對女性癲癇患者的生育能力可能具有一定的影響。Isojarvi等報道，北歐芬蘭238例接受AED治療的女性癲癇患者中，約20%無月經(jīng)、月經(jīng)過少或月經(jīng)周期失調(diào)；12%患者接受丙戊酸鈉治療，其中43%被發(fā)現(xiàn)有多囊卵巢；在20歲以前接受丙戊酸鈉治療的女性中，80%患有多囊卵巢或高雄性激素血癥。多囊卵巢和PCOD是癲癇發(fā)作所致還是AED所致，目前仍不清楚。

妊娠和分娩期間應(yīng)監(jiān)測血藥濃度

1/3~1/4女性癲癇患者在妊娠期間癲癇發(fā)作頻率增高，這與癲癇發(fā)作類型、癲癇病程和既往妊娠經(jīng)歷并無關(guān)系，可能與妊娠期間血漿雌激素濃度增高、水鈉潴留、焦慮或緊張、睡眠剝奪等因素有關(guān)。另外，患者服藥的依從性差，妊娠期間胃動力改變致連續(xù)惡心、嘔吐，AED分布容積變化，蛋白結(jié)合率改變以及肝代謝增強等因素可造成AED生物利用度減少，導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率增高。因此，在妊娠期間以及圍產(chǎn)期，及時檢測AED的血藥濃度對指導(dǎo)治療、優(yōu)化AED劑量十分必要。

妊娠期間的全身強直-陣攣性發(fā)作常使母親和胎兒處于缺氧、酸中毒和外傷危險中。癲癇持續(xù)狀態(tài)在妊娠期間雖不常見，一旦發(fā)生即可造成較高的母胎死亡率。分娩期間全身性發(fā)作對胎兒心率具有嚴(yán)重影響，可造成新生兒缺氧和Apgar評分較低。目前尚無證據(jù)表明，簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作和失神發(fā)作對胎兒具有重要影響。

最近，歐洲抗癲癇藥物與妊娠登記中心對近2000例女性癲癇患者的妊娠、分娩過程調(diào)查發(fā)現(xiàn)：58%患者在妊娠過程中無發(fā)作，17%患者發(fā)作頻率增多，16%患者發(fā)作減少，3.5%患者在分娩過程中發(fā)作。雖然目前尚無有力證據(jù)表明女性癲癇患者產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險明顯升高，如剖宮產(chǎn)、晚期妊娠出血、過早宮縮、早產(chǎn)、子癇、妊娠高血壓等，但已經(jīng)確證女性癲癇患者若在妊娠期吸煙，可明顯增加早產(chǎn)風(fēng)險。

警惕抗癲癇藥的致畸性

女性癲癇患者孕育的胎兒及新生兒有較大的妊娠不良預(yù)后風(fēng)險。4%~9%胎兒及新生兒患有先天性畸形，如先天性心臟病（房間隔或室間隔缺損）、唇裂、腭裂、神經(jīng)管缺陷（NTD）和泌尿生殖系畸形等。NTD主要表現(xiàn)為無腦畸形、腦膨出和脊柱裂，約85%由多因素遺傳所致，也有一部分患者與應(yīng)用丙戊酸鈉和卡馬西平治療有關(guān)。先天性畸形的發(fā)生一方面是由于AED的中間代謝產(chǎn)物結(jié)合到胚胎核酸上而干擾胚胎正常發(fā)育，另外一方面也與AED干擾葉酸代謝有關(guān)。6%~20%胎兒及新生兒表現(xiàn)出眼、耳、口、鼻以及手指先天性微小異常，如兩眼間距過寬、小口、小鼻子、扁平鼻梁、低發(fā)際、指甲發(fā)育不良等。

現(xiàn)代抗癲癇藥物已有20余種，包括第一代藥物如苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、卡馬西平以及丙戊酸鈉等，第二代藥物如托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平以及左乙拉西坦等。AED引發(fā)胎兒畸形成為醫(yī)生、患者十分關(guān)注的問題。歐美等發(fā)達國家于上世紀(jì)90年代相繼啟動癲癇與妊娠登記系統(tǒng)，對抗癲癇藥物單藥及聯(lián)合用藥引起后代先天性畸形進行統(tǒng)計研究。

2011年，對北美抗癲癇藥物與妊娠登記中心近7000病例的研究結(jié)果顯示，丙戊酸鈉單藥治療組的抗驚厥綜合征發(fā)生率為9.3%，苯巴比妥致畸率為5.5%，托吡酯致畸率為4.2%，卡馬西平致畸率為3.0%，苯妥英鈉致畸率為2.9%，左乙拉西坦致畸率為2.4%，拉莫三嗪致畸率為2.0%。

目前規(guī)模最大的是成立于1999年的歐洲抗癲癇藥物與妊娠登記中心，現(xiàn)已納入42個國家，共700例患者參與。從1999年到2010年，共納入14461例登記病例，發(fā)現(xiàn)卡馬西平單藥治療組抗驚厥綜合征發(fā)生率為5.6%，丙戊酸鈉、拉莫三嗪、苯巴比妥致畸率分別為9.7%、2.9%、7.4%。同時發(fā)現(xiàn)，AED致心臟畸形最常見，部分AED具有劑量依賴性的致畸作用；父母有畸形病史的胎兒發(fā)生先天性畸形的風(fēng)險高4倍。

綜合權(quán)衡哺乳利弊

母乳喂養(yǎng)可增強新生兒抵抗力，預(yù)防消化道和呼吸道等器官疾病。但由于母乳中含有一定的AED，因而又有可能對新生兒造成潛在的不良反應(yīng)。AED的乳汁濃度與其在母體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率呈反比，目前使用AED的乳汁濃度與母體血漿濃度比值（M/S）：丙戊酸鈉為5%~10%，卡馬西平為36%~40%，苯妥英鈉為6%~20%%，苯巴比妥為40%，撲癇酮為71%，乙琥胺為90%。新一代AED的M/S均較高，奧卡西平為50%~64%，拉莫三嗪為60%，托吡酯為66%~110%，左乙拉西坦為100%~300%。

盡管一些AED的乳汁濃度可能較低，但由于新生兒血清蛋白結(jié)合率降低以及肝代謝速率減慢，使新生兒體內(nèi)的血清藥物水平均維持在治療濃度范圍內(nèi)。服用苯巴比妥和撲癇酮治療的女性癲癇患者在母乳喂養(yǎng)時，新生兒常表現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用以及喂養(yǎng)困難等，此時應(yīng)中斷母乳喂養(yǎng)，但應(yīng)注意觀察新生兒的戒斷癥狀。有關(guān)母乳喂養(yǎng)嬰兒的血液學(xué)和肝功能異常的報道較少。

總體來講，母乳喂養(yǎng)對女性癲癇患者的新生兒并非絕對禁忌證。在決定是否對新生兒進行母乳喂養(yǎng)時，應(yīng)綜合考慮多方面因素，如母乳喂養(yǎng)的愿望，AED的種類、數(shù)量、劑量以及新生兒的狀況等，全面權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的利和弊。

合理藥物治療可確保正常妊娠

盡管癲癇發(fā)作給女性造成諸多不良影響，但及時、合適、正確的治療仍可使90%以上女性正常妊娠，并擁有健康的下一代。

妊娠期間藥物使用

女性癲癇患者在受孕之前，若癲癇發(fā)作已停止2~5年，腦電圖正常，既往為單一類型的發(fā)作且無神經(jīng)系統(tǒng)體征時，可考慮逐漸停藥，否則必須繼續(xù)服藥治療。治療原則：依據(jù)發(fā)作類型選擇最有效的藥物治療，最好選用單一藥物以最低有效劑量治療，每日少量、多次服用；每3個月檢測血漿藥物濃度，最好檢測藥物的游離濃度，必要時可調(diào)整劑量。若患者出現(xiàn)妊娠反應(yīng)，如惡心、嘔吐，必須及時干預(yù)，以確保熱量攝入和AED吸收。

至于妊娠階段AED的選擇，美國神經(jīng)病學(xué)協(xié)會以及癲癇病學(xué)協(xié)會建議如下：

☆盡量避免在妊娠頭3個月應(yīng)用丙戊酸鈉及多種抗癲癇藥物聯(lián)合治療，以降低抗驚厥綜合征發(fā)生風(fēng)險。

☆盡量避免在整個妊娠期應(yīng)用丙戊酸鈉及多種抗癲癇藥物聯(lián)合治療，以預(yù)防胎兒認知功能減退。

☆盡量避免在整個妊娠期應(yīng)用苯巴比妥和苯妥英鈉治療，以預(yù)防胎兒認知功能減退。

葉酸補充治療

動物實驗發(fā)現(xiàn)，血清和紅細胞葉酸水平降低與自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒畸形有關(guān)。如苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥等可降低葉酸吸收，丙戊酸鈉雖不會產(chǎn)生葉酸缺乏，但可干擾葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物亞葉酸。由于胎兒的主要器官與系統(tǒng)在妊娠前3個月已經(jīng)基本形成，后神經(jīng)孔和硬腭也分別在妊娠的27d和47d閉合，因此在妊娠前和妊娠早期進行葉酸補充治療是必要的。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，妊娠前補充葉酸治療可降低胎兒畸形和神經(jīng)管缺陷風(fēng)險。AED最佳劑量目前尚不清楚，目前美國癲癇病學(xué)協(xié)會建議，育齡期女性癲癇患者在計劃妊娠前都應(yīng)服用葉酸，劑量至少0.4mg/d，以預(yù)防神經(jīng)管缺陷；對有神經(jīng)管缺陷家族史的女性患者，推薦劑量為5mg/d。高劑量葉酸應(yīng)用是否會影響癲癇發(fā)作目前尚無研究。

此外，對育齡期女性癲癇患者的AED選擇還應(yīng)考慮到AED長期應(yīng)用是否會影響患者美容，如牙齦增生、面部痤瘡、面部和手臂毛發(fā)增多、脫發(fā)以及體重增加等，這些因素常會影響到患者服藥的依從性。

我國有關(guān)女性與癲癇方面的研究遠遠滯后于歐美國家，尤其目前尚未建立起全國性癲癇與妊娠登記系統(tǒng)，缺乏國內(nèi)有關(guān)AED與胎兒抗驚厥綜合征風(fēng)險的研究數(shù)據(jù)。因此，建立我國的AED與妊娠登記系統(tǒng)，對癲癇發(fā)作及AED的胎兒先天性畸形發(fā)生風(fēng)險進行大規(guī)模前瞻性研究，具有重要的戰(zhàn)略意義：一方面可為我國育齡期女性癲癇患者的治療提供指導(dǎo)性意見，另一方面也為我國優(yōu)生優(yōu)育政策的完善提供建設(shè)性建議。