癲癇是一種嚴(yán)重?fù)p害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，發(fā)病率僅次于腦血管病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在我國保守估計約有900萬癲癇患者，并且每年還以40～60萬新發(fā)病例迅速增長。隨著抗癲癇藥物(AEDs)的不斷發(fā)展與應(yīng)用，70％～80％的癲癇患者得到了有效的控制甚至是治愈，但仍有30％~40％的患者藥物治療效果不佳。在這些患者中伴有海馬硬化(HS)的顳葉癲癇占據(jù)相當(dāng)大的比例，HS被認(rèn)為是顳葉癲癇的重要病理標(biāo)志。本文就目前國內(nèi)外HS與顳葉癲癇的相互作用關(guān)系加以闡述。

國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

對于HS與癲癇的關(guān)系目前的研究認(rèn)為有以下4個方面值得引起注意。首先，與基因相關(guān)的因素造成HS的改變。臨床上部分患者對AEDs的劑量已達(dá)到最大耐受程度，甚至聯(lián)用2～3種藥物效果都不是很滿意，這些都高度提示此類患者有可能是基因發(fā)生了改變。Kasperaviciute等研究發(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴HS與SCN1A基因附近常見的遺傳變異有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)編碼電壓門控鉀離子通道kv12.2基因缺失和異常會造成海馬錐體神經(jīng)元放電閾值降低神經(jīng)元過度興奮，實驗小鼠表現(xiàn)出持續(xù)的癲癇發(fā)作?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癲癇是一種離子通道病，編碼K+、Na+、Ca2+等多種離子通道的基因異常改變必然會編碼出異常的蛋白，造成海馬結(jié)構(gòu)的改變對AEDs效果不佳。此外，線粒體以其獨有的母系遺傳方式對顳葉癲癇也有一定的影響，細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙對神經(jīng)元的興奮性有一定的作用，有研究指出線粒體DNA(MitochondrialDNA,MtDNA)的突變會導(dǎo)致難治性顳葉癲癇發(fā)作。其次，免疫相關(guān)性因素導(dǎo)致的海馬結(jié)構(gòu)改變。Walker等首次提出癲癇與免疫機制密切相關(guān)，癲癇網(wǎng)絡(luò)的形成與神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌密不可分，該網(wǎng)絡(luò)的破壞必然會造成海馬神經(jīng)元的損傷，繼而引發(fā)神經(jīng)纖維脫髓鞘及HS和體積的縮小。研究顯示超過67%的經(jīng)過AEDs治療且療效不佳的患者在經(jīng)過免疫治療后取得了一定的療效，在自身免疫性疾病患者中癲癇的患病風(fēng)險會顯著增高，這一相關(guān)性在兒童中尤為突出，癲癇和自身免疫性疾病常常并存，因此我們應(yīng)考慮癲癇中自身免疫性病因的潛在作用。再次，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑對海馬的影響。顳葉+癲癇附加癥(Temporal‘plus’epilepsy，T+E)并不是單純的顳葉放電，而是一個以顳葉為主的復(fù)雜的致癇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)元在基因和各種微環(huán)境的相互作用下使海馬細(xì)胞變性壞死調(diào)亡，建立起廣泛的異常突觸聯(lián)系，促使神經(jīng)元高度興奮誘發(fā)癲癇發(fā)作。同時突觸囊泡蛋白形成并改變了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，最終導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)重組使原有的平衡遭到破壞。最后，中樞神經(jīng)遞質(zhì)的異常與海馬病變。谷氨酸、γ-氨基丁酸(Gammaaminobutyricacid,GABA)是維持大腦神經(jīng)元興奮與抑制平衡的重要物質(zhì)，谷氨酸代謝受體有8個亞型構(gòu)成，有研究指出mGluR5與顳葉癲癇密切相關(guān)，在海馬區(qū)有顯著的表達(dá)。通過調(diào)節(jié)某些信號通路可以促使海馬區(qū)的神經(jīng)元持續(xù)放電。GABAa受體的突變使得GABA無法正常維持神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致細(xì)胞膜電位降低興奮性增高，最終使得神經(jīng)元的興奮抑制平衡被打破，成為了異常放電的基礎(chǔ)。此外海馬結(jié)構(gòu)以外的因素也可對海馬造成一定程度的損傷，占顳葉癲癇的23％左右，如腦部腫瘤、腦血管性疾病、腦發(fā)育畸形、炎癥性病變等，這些可能與鄰近腦組織的受壓使得神經(jīng)元的興奮性改變以及缺氧造成的神經(jīng)元細(xì)胞受損興奮性增高有很大的關(guān)系。

總結(jié)

HS突出的3個病理特點是神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑。AEDs如何預(yù)防和改變顳葉癲癇患者的HS是值得深入研究的。有研究指出AEDs通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞膜受體基因的表達(dá)，尤其是鉀通道和腺苷激酶作用可能對HS的治療起到一定的作用。文獻(xiàn)報道丙戊酸能夠抑制組蛋白去乙酰化酶的能力并對其進(jìn)行調(diào)節(jié)，改變?nèi)旧|(zhì)的重塑和基因的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)元的興奮性毒性，改變海馬神經(jīng)元的變性和死亡過程。顳葉癲癇與海馬之間的重要關(guān)聯(lián)是眾所周知的，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇與HS在臨床相當(dāng)普遍，有各種不同的理論從病理生理學(xué)機制上來解釋兩者之間的關(guān)系，兩者的因果關(guān)系也是醫(yī)學(xué)界一直富有爭議的焦點。然而無論誰因誰果，避免長期反復(fù)的神經(jīng)元異常放電造成患者認(rèn)知、社會功能及生活質(zhì)量的下降對患者無疑是最重要的。AEDs作為一線治療應(yīng)始終貫穿整個過程，伴HS的癲癇患者對AEDs的治療反應(yīng)不同，這對一些不能接受手術(shù)和存在手術(shù)禁忌證的患者來說是一種重要的治療方法。有研究應(yīng)用卡馬西平與丙戊酸鈉聯(lián)合治療顳葉癲癇，總有效率達(dá)88.6%，顯著高于對照組的61.4%，研究結(jié)果認(rèn)為卡馬西平與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用于治療顳葉癲癇可提高臨床療效，且不會增加藥物不良反應(yīng)，是一種安全有效的顳葉癲癇治療方案。也有文獻(xiàn)報道伴有HS的顳葉癲癇患者術(shù)后1年發(fā)作頻率減少，但遠(yuǎn)期療效仍不明確，均需長期服用AEDs。因此，需要慎重評估患者是否需手術(shù)，不是所有的伴HS癲癇患者都要手術(shù)，癲癇是一種慢性疾病，應(yīng)關(guān)注患者的遠(yuǎn)期療效和手術(shù)帶來的認(rèn)知損害，有時付出的代價是不能彌補的。已有研究發(fā)現(xiàn)患者未接受手術(shù)治療僅通過藥物治療，生活質(zhì)量評分同樣得到了增高，很大一部分藥物治療組患者在就業(yè)及教育因素中與手術(shù)組沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的來臨，我們期待更加卓越的治療方案，需要不斷努力開發(fā)無創(chuàng)或微創(chuàng)的輔助治療手段，提高對顳葉癲癇的診療水平，更好更優(yōu)地服務(wù)于臨床和患者，為顳葉癲癇的合理化治療提供有價值的參考依據(jù)。認(rèn)識HS與癲癇的發(fā)病機制對臨床神經(jīng)科醫(yī)生而言至關(guān)重要，是臨床正確診斷顳葉難治性癲癇的前提所在。未來的研究會使HS與癲癇的相互關(guān)系產(chǎn)生質(zhì)的飛躍，找到新的潛在治療手段。